一种β环糊精衍生物的合成方法技术

本发明专利技术公开了β环糊精衍生物的合成方法，包括以下步骤：在DMF中，在Et3N、CuI和抗坏血酸存在下，将6A,6D‑双脱氧二叠氮基环糊精与1‑O‑(2‑炔丙基)‑β‑D‑乳糖苷进行链接反应，再与1‑O‑2‑炔丙基‑β‑D‑半乳糖苷反应，得到混合的半乳糖基和乳糖基修饰的β环糊精衍生物。本发明专利技术的合成方法简单易操作，产率高，将该β环糊精衍生物用作药物载体，可以提高肝癌药物的靶向能力、溶解度和稳定性；本发明专利技术还提供了6A,6D‑双脱氧二叠氮基环糊精的合成方法，克服了现有技术中6A,6D‑双脱氧二叠氮基环糊精的合成方法复杂，产率低，光谱表征不令人满意的缺点。

Synthesis of a beta cyclodextrin derivative

【技术实现步骤摘要】
一种β环糊精衍生物的合成方法
本专利技术涉及碳水化合物共轭6A,6D-双官能化β环糊精衍生物的合成方法，具体涉及半乳糖基和乳糖基修饰的β环糊精的合成方法。
技术介绍
目前，在化疗过程中，存在肿瘤治疗中非特异性靶向肿瘤的问题，这是由于患者对化疗方案反应不良和严重的全身毒性反应所致。这一结果的主要原因是由于这些药物的治疗指数低，也由于药物在肿瘤细胞内的生物利用度低。因此，有必要找到增加抗癌药物的肿瘤靶向的能力，改善吸收运输方式和在体内的稳定性，在提高其有效性的同时减少全身性不良反应。通常这些目标是通过物理或化学方法将药物缀合到载体上来实现的。设计和合成以癌细胞为靶点的药物载体的主要目的是提高药物的系统水溶性和稳定性，从而提高癌症药物的疗效和安全性。环糊精-环状的碳水化合物，具有亲水性外表面和亲脂性空腔，水溶性和生物相容性，大量的文献证实它们可以作为药物载体使用。它们通过非共价相互作用将药物分子结合到其疏水腔的内在能力，在靶向药物递送领域引起了极大的研究热潮。当一个药物作为客体分子部分或全部包含在宿主腔内时，通常形成一个包合物，这种特性有助于改善药物在水介质中的溶解度，并且在进入靶器官或组织之前减少药物暴露于降解机制中。线性寡糖参与细胞膜表面上的许多显着的生理学和病理学识别现象，例如细胞-细胞相互作用，细胞-细菌或细胞-病毒粘附，细胞增殖或细胞分化。D-半乳糖对存在于肝细胞上的凝集素和半乳糖受体(去唾液酸糖蛋白受体)具有高的亲和力。预计如果半乳糖相关的寡糖部分与β-环糊精化学连接并且所得化合物用作靶向肝癌细胞的药物载体，那么这些连接的分子可以进一步增加药物的靶向效力，水溶性和稳定性。单官能化的环糊精衍生物已经被广泛研究作为潜在的癌症治疗药物载体，各种的亲水性，疏水性和离子环糊精衍生物已被开发利用作为药物载体提高药物的疗效。但是，尚未有将采用改性的双缀合的β-环糊精合成和用作载体的相关报导。具有代表性的双功能β环糊精如6A,6d-二-O-(β-D-半乳糖基)β环糊精和6A,6d-二-O-(β-D-乳糖基)β环糊精，可以从双(2,3-二-O-乙酰基)五(2,3,6-三-O-乙酰基)-β-环糊精糖基化合成。然而，两种化合物的总收率约为1％。按照文献方法，合成二叠氮基衍生物的具有较低的收率，此外，该化合物的光谱表征不令人满意。例如，1977年的第一份报告中没有包括C-13核磁共振光谱数据，这个数据对于观察合适的碳的场转移是非常重要的，因为它的1HNMR谱很复杂。此外，在2001年，另一篇研究报告报道的二叠氮基衍生物的13CNMR数据不完整。最后，在2004年，一篇论文虽然报道了二叠氮基衍生物的完整13CNMR谱。然而，该合成方法比较复杂，产物回收率较低。因此，有必要找到更有效的合成碳水化合物共轭双官能团β-环糊精衍生物作为药物载体的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供了半乳糖基和乳糖基修饰的β环糊精衍生物的合成方法，该方法简单易操作，产率高，将该β环糊精衍生物用作药物载体，可以提高肝癌药物的靶向能力、溶解度和稳定性。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是：β环糊精衍生物的合成方法，包括以下步骤：1)在DMF中，在Et3N、CuI和抗坏血酸存在下，将6A,6D-双脱氧二叠氮基环糊精(6A,6D-dideoxydiazidocyclodextrin)(1)与1-O-(2-炔丙基)-β-D-乳糖苷(1-O-(2-propargyl)--D-lactoside)进行链接反应，得到含有两种异构体2-1和2-2的混合的混合物2；2)在DMF中，在Et3N、CuI和抗坏血酸存在下，将混合物2与1-O-2-炔丙基-β-D-半乳糖苷(1-O-2-propargyl-β-D-galactopyranoside)反应，得到含有两种异构体3-1和3-2的混合的β环糊精衍生物3(半乳糖基和乳糖基修饰的β环糊精)。优选的，步骤1)中，链接反应过程在氮气保护下进行。优选的，链接反应过程，反应温度是25-32℃，反应时间是11-15h，6A,6D-双脱氧二叠氮基环糊精、1-O-(2-炔丙基)-β-D-乳糖苷、Et3N、CuI和抗坏血酸的质量比是1:1-1.5:0.08-0.12:0.08-0.15:0.08-0.12。优选的，步骤1)中，混合物2的产率是78-85％。优选的，步骤2)中在氮气保护下进行。优选的，步骤2)中，反应温度是25-32℃，反应时间是10-15h，混合物2、1-O-2-炔丙基-β-D-半乳糖苷、Et3N、CuI和抗坏血酸的质量比是1:1.5-3:0.08-0.12:0.08-0.16:0.07-0.15。优选的，步骤2)中，β环糊精衍生物3的产率是72-80％。优选的，6A,6D-双脱氧二叠氮基环糊精(1)采用以下方法合成：在无水DMF中，在温度为78-85℃下，将6A，6D-双脱氧-6A,6D-联苯-4,4'-二磺酸根-封端的β环糊精(6A,6D-dideoxy-6A,6D-biphenyl-4,4’-disulfonate-cappedβcyclodextrin)与NaN3反应，即可得到6A,6D-双脱氧二叠氮基环糊精。优选的，6A,6D-双脱氧-6A,6D-联苯-4,4'-二磺酸根-封端的β环糊精与NaN3的质量比为1:4.5-6，反应时间是10-14h。优选的，6A,6D-双脱氧二叠氮基环糊精的收率是88-93％。本专利技术的有益效果是：本专利技术提供了半乳糖基和乳糖基修饰的β环糊精衍生物的合成方法，该方法简单易操作，产率高，将该β环糊精衍生物用作药物载体，可以提高肝癌药物的靶向能力、溶解度和稳定性；本专利技术还提供了6A,6D-双脱氧二叠氮基环糊精的合成方法，克服了现有技术中6A,6D-双脱氧二叠氮基环糊精的合成方法复杂，产率低，光谱表征不令人满意的缺点。具体实施方式本专利技术的半乳糖基和乳糖基修饰的β环糊精(3)的合成过程主要遵循以下方程式：实施例1β环糊精衍生物的合成方法，包括以下步骤：1)在DMF中，在Et3N、CuI和抗坏血酸存在下，在氮气保护下，在温度25℃下，将6A,6D-双脱氧二叠氮基环糊精(1)与1-O-(2-炔丙基)-β-D-乳糖苷进行链接反应15h，得到含有两种异构体2-1和2-2的混合的混合物2；其中6A,6D-双脱氧二叠氮基环糊精、1-O-(2-炔丙基)-β-D-乳糖苷、Et3N、CuI和抗坏血酸的质量比是1:1:0.08:0.08:0.08；混合物2的产率是78％；2)在DMF中，在氮气保护下，在温度是25℃下，在Et3N、CuI和抗坏血酸存在下，将混合物2与1-O-2-炔丙基-β-D-半乳糖苷反应10h，得到含有两种异构体3-1和3-2的混合的β环糊精衍生物3，其中混合物2、1-O-2-炔丙基-β-D-半乳糖苷、Et3N、CuI和抗坏血酸的质量比是1:1.5:0.08:0.08:0.07。其中，β环糊精衍生物3的产率是72％。此外，6A,6D-双脱氧二叠氮基环糊精(1)采用以下方法合成：在无水DMF中，在温度为78℃下，将6A,6D-双脱氧-6A,6D-联苯-4,4'-二磺酸根-封端的β环糊精与NaN3反应10h，即可得到6A,6D-双脱氧二叠氮基环糊精，其中6A,6D-双脱氧-6A,6D本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种β环糊精衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

【技术特征摘要】
1.一种β环糊精衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：1)在DMF中，在Et3N、CuI和抗坏血酸存在下，将6A,6D-双脱氧二叠氮基环糊精(1)与1-O-(2-炔丙基)-β-D-乳糖苷进行链接反应，得到含有两种异构体2-1和2-2的混合的混合物2；2)在DMF中，在Et3N、CuI和抗坏血酸存在下，将混合物2与1-O-2-炔丙基-β-D-半乳糖苷反应，得到含有两种异构体3-1和3-2的混合的β环糊精衍生物3。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，链接反应过程在氮气保护下进行。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，链接反应过程，反应温度是25-32℃，反应时间是11-15h，6A,6D-双脱氧二叠氮基环糊精、1-O-(2-炔丙基)-β-D-乳糖苷、Et3N、CuI和抗坏血酸的质量比是1:1-1.5:0.08-0.12:0.08-0.15:0.08-0.12。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，混合物2的产率是78-85％。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁毅力，李紫元，王丙云，
申请(专利权)人：佛山科学技术学院，
类型：发明
国别省市：广东,44