一种舒更葡糖钠的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种舒更葡糖钠的合成方法，该方法以γ‑环糊精为原料，依次经卤代反应、乙酰化反应、醚化反应、醇解和水解，制得高纯度的舒更葡糖钠。本发明专利技术方法的收率高达70%，且工艺过程简单，能耗小，无污染，所用原料易得，工业化操作简单，能耗小，成本低，无需膜透析操作就可得到纯度高达99%以上的产品，安全环保，易于工业化生产。

A synthetic method of sodium gluconate

The present invention provides a method for synthesizing more glucose sodium Shu, the method to gamma cyclodextrin as raw material, sequentially through halogenation, acetylation, etherification, hydrolysis and alcoholysis, preparing the high purity sodium glucose more comfortable. The method of the invention has high yield up to 70%, simple process, low energy consumption, no pollution, the raw material is easy to get, industrialization has the advantages of simple operation, low energy consumption, low cost, no dialysis operation can be obtained with high purity of more than 99% of the products, safety and environmental protection, easy industrialization production.

【技术实现步骤摘要】
一种舒更葡糖钠的合成方法
本专利技术涉及一种肌松拮剂药物的制备方法，具体涉及一种舒更葡糖钠的合成方法。
技术介绍
舒更葡糖钠(sugammadexsodium)，化学名为八-6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，美国化学文摘登记号CAS：343306-71-8，结构式为：舒更葡糖钠是一种选择性松弛结合剂，用于逆转肌松药罗库溴铵或维库溴铵的作用，最早由荷兰欧加农(OrganonBiosciences)公司发现。2008年7月25日欧洲药品监管局已经批准舒更葡糖钠在欧洲上市，2010年10月20日舒更葡糖钠在日本批准上市，在2015年11月FDA批准了该药在美国上市。目前CFDA已批准舒更葡糖钠在中国上市，该药品有着很好的市场前景。目前，现有的制备舒更葡糖钠的方法较少。美国专利US6670340中公开了如下制备工艺：该合成路线在碘代过程中用到了大量的三苯基磷，反应过程中所产生的副产物三苯基氧磷较难除去，在醚化反应时使用了危险性较高的氢化钠，增大了工业化生产的危险性，所制备的目标产物纯度低，需经过膜透析进行纯化，难以进行工业化生产。CN104844732A中公开了另一种舒更葡糖的合成路线，制备方法为：该合成路线中氯代化合物Ⅰ首先与硫脲进行取代制备化合物Ⅱ，化合物Ⅱ与丙烯酸反应制备目标产物，该路线增加了反应步骤且丙烯酸毒性较大，后处理过程中产生三废污染较大，且制备目标产品仍需采用膜透析操作纯化。综上所述，路线一中醚化过程中用到了氢化钠，工业化危险性高，投料过程和反应过程均易发生爆炸，不宜采用；路线二中丙烯酸毒性较大，对环境不友好。两条路线所制备的产品均需膜透析对粗产品进行纯化，膜透析操作对设备要求较高、纯化周期长，产生大量的废水，纯化后的样品在后处理蒸馏过程中能源消耗较大，因此均难以实现工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种舒更葡糖钠的合成方法，以解决现有舒更葡糖钠制备方法收率低、纯度低、污染大、无法实现工业化的问题。本专利技术的目的是这样实现的，一种舒更葡糖钠的合成方法，包括如下步骤：(1)将γ-环糊精(Ⅱ)与甲基磺酰卤在N,N-二甲基甲酰胺中进行反应，氮气保护下，加热反应10～24h得化合物Ⅲ，反应式为：式中，X为卤素原子。(2)化合物Ⅲ在加热条件下，与乙酸酐反应4～24h，制得化合物Ⅳ，反应式为：(3)化合物Ⅳ在碱性条件下，与3-巯基丙酸酯反应，制得化合物Ⅴ，反应式为：(4)化合物Ⅴ在甲醇钠-甲醇溶液中发生醇解反应，制得化合物Ⅵ，反应式为：(5)化合物Ⅵ在室温条件下，在氢氧化钠水溶液中发生水解反应制得目标化合物I，反应式为：本专利技术步骤(1)中，所用的甲基磺酰卤为甲基磺酰氯或甲基磺酰溴，X为Cl或Br，反应温度为50～80℃，优选为65～75℃，反应时间优选为16～18h。本专利技术步骤(2)中，反应溶剂为吡啶或N,N-二甲基甲酰胺，优选为吡啶，反应温度为40～80℃，优选为60℃，反应时间优选为6～8h。本专利技术步骤(3)中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜，优选为N,N-二甲基甲酰胺；碱性条件是指在反应体系中加入碱性化合物，碱性化合物为碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾，优选为碳酸铯；3-巯基丙酸酯为3-巯基丙酸甲酯、3-巯基丙酸乙酯或其他常见醇酯，优选为3-巯基丙酸甲酯，加入方式为滴加；反应温度为0～60℃，优选为15～25℃；反应时间为20～24h，优选为23～24h。本专利技术步骤(4)中，反应温度为0～30℃，优选为10～20℃，反应时间为3～4h。本专利技术步骤(5)中，氢氧化钠水溶液的浓度为0.5～2mol/L，优选1mol/L；反应温度为20～60℃，优选为20～30℃；反应时间为6～12h，反应结束后使用甲醇为结晶溶剂。本专利技术方法以γ-环糊精为原料，依次经卤代反应、乙酰化反应、醚化反应、醇解和水解反应，制得高纯度的舒更葡糖钠。本专利技术方法的收率高达70％以上，且工艺过程简单，能耗小，无污染，所用原料易得，工业化操作简单，能耗小，成本低，无需膜透析操作就可得到纯度高达99％以上的产品，兼具高纯度和高产率，安全环保，易于工业化生产。本专利技术工艺路线中避免了使用三苯基膦，反应活性好，取代度高，中间产物脂溶性好，易于除杂纯化，杂质少，避免了膜透析操作，降低了工业能耗，使舒更葡糖钠的纯化操作更为简单方便，同时，避免了使用氢化钠，工业生产的安全性更强。附图说明图1是实施例1制得的中间产物Ⅳ的核磁谱图。图2是实施例1制得的中间产物Ⅵ的核磁谱图。图3是实施例1所得舒更葡糖钠的核磁谱图。图4是实施例1所得舒更葡糖钠的质谱图。具体实施方式下面结合具体实施例进一步阐述本专利技术，在以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法，所用试剂未标明来源和规格的均为市售分析纯或化学纯。本专利技术方法包括以下几个步骤，反应式为：1)将γ-环糊精(Ⅱ)与甲基磺酰卤在N,N-二甲基甲酰胺中，于50～80℃下反应10～24h，降至室温，加入甲醇钠甲醇溶液调节pH为碱性，倾入水溶液中，经离心、淋洗和干燥工序，得目标化合物Ⅲ。2)将化合物Ⅲ、吡啶和乙酸酐加入反应瓶中，搅拌升温，反应4～24h，降温，向体系中加入水，搅拌1h，析出固体，经过滤、淋洗、干燥得化合物Ⅳ粗品，再采用丙酮进行重结晶得化合物Ⅳ精制品。3)化合物IV溶于N,N-二甲基甲酰胺中，降温，加入碳酸铯和3-巯基丙酸甲酯反应20～24h。加入水和乙酸乙酯萃取，水洗、干燥、过滤、减压浓缩得化合物Ⅴ，所制备的产品无需纯化直接用于下一步。该步骤的反应活性好，0℃即可发生反应，反应温度较低，控制在室温即可，所得中间产物杂质少，且脂溶性非常好，采用萃取操作即可对无机盐杂质进行去除。4)化合物Ⅴ溶于甲醇中，降至室温，加入甲醇钠反应3～4h，过滤，滤饼使用甲醇淋洗，得化合物Ⅵ，所得固体直接用于下一步。可通过结晶操作，除去醚化过程中过量的3-巯基丙酸甲酯及其他小分子有机物使化合物Ⅵ中有机及无机杂质均得到有效去除。5)化合物Ⅵ加至于1mol/L氢氧化钠溶液中，控温20～30℃，反应6～12h，料液溶清后，向溶液中滴入甲醇析出产品，搅拌析晶，过滤，滤饼洗涤、干燥，得化合物Ⅰ粗品，粗品水溶后经脱色、析晶、过滤和干燥制得高纯度的舒更葡糖钠。实施例1化合物Ⅲ的合成：向反应瓶中加入100.00gγ-环糊精(105℃干燥24h)和1600mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶清并升温至65～75℃，向料液中滴入150.12g甲基磺酰氯，滴毕，保温搅拌反应16～18h，然后降温至0℃，向体系中加入甲醇钠-甲醇溶液调节pH＞10，反应液倾入3200mL水中搅拌30min，离心，滤饼水洗、干燥，得103.5g白色固体化合物Ⅲ。收率99％，LC/MSES--API的质核比[M-H]-＝1443.40。化合物Ⅳ的合成：将100.00g化合物Ⅲ中加入300mL吡啶和200mL乙酸酐，搅拌升温至60℃，保温55～65℃搅拌6～8h，TLC监控，待原料点消失后，降至室温。向体系中加入1200mL水，室温搅拌1h，析出固体，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，得化合物Ⅳ粗品，收率：97％，将上述粗品加入300mL丙酮中，加热溶清，热滤，滤液降温至10～20℃，搅拌析晶，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种舒更葡糖钠的合成方法，其特征是，包括以下步骤：(1)将γ‑环糊精与甲基磺酰卤在N,N‑二甲基甲酰胺中进行反应，氮气保护下，加热反应10～24h得化合物Ⅲ，反应式为：

【技术特征摘要】
1.一种舒更葡糖钠的合成方法，其特征是，包括以下步骤：(1)将γ-环糊精与甲基磺酰卤在N,N-二甲基甲酰胺中进行反应，氮气保护下，加热反应10～24h得化合物Ⅲ，反应式为：式中，X为Cl或Br。(2)化合物Ⅲ在加热条件下，与乙酸酐反应4～24h，制得化合物Ⅳ，反应式为：(3)化合物Ⅳ在碱性条件下，与3-巯基丙酸酯反应，制得化合物Ⅴ，反应式为：(4)化合物Ⅴ在甲醇钠-甲醇溶液中发生醇解反应，制得化合物Ⅵ，反应式为：(5)化合物Ⅵ在室温条件下，在氢氧化钠水溶液中发生水解反应制得目标化合物I，反应式为：2.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的合成方法，其特征是，所述步骤(1)中，甲基磺酰卤为甲基磺酰氯，反应温度为50～80℃。3.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的合成方法，其特征是，所述步骤(1)中，反应温度为65～75℃，反应时间为16～18h。4.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的合成方法，其特征是，所述步骤(2)中，反应溶剂为吡啶或N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为40～80℃。5.根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：李萍，
申请(专利权)人：河北坤安药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河北,13