制备舒更葡糖及其中间体的方法技术

本发明专利技术涉及作为用于合成舒更葡糖钠的关键中间体的6‑全脱氧‑6‑全氯代γ环糊精的制备方法。本发明专利技术还涉及用于制备和纯化舒更葡糖钠的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备舒更葡糖及其中间体的方法
本专利技术涉及作为用于合成舒更葡糖钠的关键中间体的6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精的制备方法。本专利技术还涉及由所述中间体制备舒更葡糖钠的方法。
技术介绍
舒更葡糖(Org25969，布瑞亭)在化学上称为环八-(1-→4)-[6-S-(2-羧乙基)-6-硫代-α-D-吡喃葡糖基]。舒更葡糖是用于在全身麻醉下逆转由神经肌肉阻滞剂(NMBA)罗库溴铵，维库溴铵，泮库溴铵导致的神经肌肉阻滞的药物。它是第一种选择性松弛剂结合剂(SRBA)。SRBA是选择性封装和结合NMBA的新一类药物。舒更葡糖这个词源自Su＝糖和γ环糊精＝环糊精。舒更葡糖是化学惰性的，且不与任何受体结合。它通过快速包封甾体NMBD以1:1的比例形成稳定的络合物，从而降低离开血浆的药物游离浓度而起作用。这产生了有利于剩余的罗库溴铵分子从神经肌肉接头移回血浆的浓度梯度，在血浆处它们被游离的舒更葡糖分子包封。后一种分子也进入组织并与罗库溴铵形成络合物。因此，罗库溴铵的神经肌肉阻滞通过罗库溴铵从神经肌肉接头扩散回血浆而被迅速终止。NMBD是具有至少一个荷电氮原子的季铵化合物。环糊精具有亲脂性的核心但亲水性的外核，可归因于其表面上带负电荷的离子。舒更葡糖表面上的这些带负电的离子吸引了季铵松弛剂的正电荷，将药物吸引到环糊精的中央核心。客体分子与主体环糊精的结合是由于范德华力，疏水性和静电相互作用而发生的。环糊精的结构使得类固醇松弛剂的全部四个疏水环紧密地配合在同心环中，形成包合络合物。这已经通过量热和X射线晶体学证实。这样的反应发生在血浆而不是在神经肌肉接头处，并且舒更葡糖给药后血浆中游离罗库溴铵的浓度迅速降低。US6670340公开了制备舒更葡糖钠的方法。该专利的实施例4公开的方法包括碘代γ-环糊精中间体与3-巯基丙酸在氢化钠和DMF存在下反应，得到6-全脱氧-6-全-(3-羧乙基)硫代-γ-环糊精钠盐(舒更葡糖钠)。碘代中间体6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精的制备如实施例3所述，其包括γ-环糊精与碘在三苯基膦(PPh3)和DMF存在下的反应。在实践中，并且为了开发必须从实验室规模到生产规模的过程，纯度是最重要的标准之一。由于该方法涉及使用三苯基膦试剂，因此形成三苯基膦氧化物作为副产物。从反应物中去除三苯基膦氧化物是非常困难的，因为它需要用溶剂反复洗涤，这导致最终产品舒更葡糖钠的收率不一致。此外，透析(dialyse)产物36小时以获得纯的化合物。透析净化是昂贵的，并且以较低的产率提供产品，因此这样的过程在工业规模上并不可行和经济。WO2012025937中公开的制备中间体化合物6-全脱氧-6-全氯代-γ环糊精的另一方法包括使用卤化磷，特别是五氯化磷。WO2012025937也公开了使用该中间体制备舒更葡糖钠的方法，该方法包括a)使γ-环糊精与五氯化磷和二甲基甲酰胺反应，得到6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精和b)6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精与3-巯基丙酸在碱金属氢化物和有机溶剂存在的情况下反应，得到舒更葡糖钠。使用五氯化磷制备氯代γ环糊精中间体与反应过程中磷杂质的形成有关，这些杂质难以除去，并且涉及繁琐的后处理过程。WO2014125501公开了使用五氯化磷制备6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精(参见实施例1)。本申请的专利技术人重复了该专利申请的实施例1中给出的方法。第一步提供黄色至棕色物质，其缺少粉末形式和流动性质。有时物质呈糊状，难以过滤。因此，该方法是不清楚和繁琐的。总体而言，没有获得一致的产品。WO2014125501也公开了使用该中间体制备舒更葡糖钠，其中包括在碱金属醇盐如甲醇钠和有机溶剂存在下，6-全脱氧-6-全卤代γ-环糊精与3-巯基丙酸反应，这个反应的缺陷在于它需要无水条件来完成反应。据报道，产生杂质和获得纯度较低的化合物是与舒更葡糖相关的主要问题。申请人日本欧加农株式会社(NipponOrganonK.K.)在其向厚生劳动省药品食品安全局评估许可部提交的“审议结果报告”中提到：对于相关物质，已经设定了14种不同相关物质(相关物质A，Org48301，相关物质B，相关物质D，相关物质E，相关物质F，相关物质G，相关物质H，相关物质I，相关物质J，相关物质K，相关物质L，相关物质M，相关物质N)，其他单个相关物质，和总相关物质的规格。在监管审查过程中，根据批次分析的结果，已对4种不同相关物质(相关物质A，相关物质D，相关物质F，相关物质G)的规格限制进行了更改。对于相关物质(降解产物)，已经建立了相关物质E，相关物质I，相关物质C，相关物质G，相关物质D，相关物质K，其他单个降解产物，和总降解产物的规格。在监管审查过程中，根据批次分析和稳定性研究的结果，已新设定了在***(隐藏部分)步骤中产生的杂质A的规格，并且单个降解产物的规格限制已经改变。使用液相色谱-紫外可见分光光度测定(LC-UV/VIS)和液相色谱-质谱(LC-MS)研究药品颜色变化的原因(浅黄-褐色变暗)，表明涉及微量的多种未指定的降解产物(未确定的)，而不是单一降解产物，并且除了在制剂开发中调查到的***以外，药物物质的***和***含量，制造药品期间的***和***，和***被认为影响药品的颜色。因此，***和***已经被包括在药物物质规格中，并且相关的制造工艺步骤已经被改进。鉴于上述情况，舒更葡糖不仅易于降解，而且痕量的降解杂质会影响和改变颜色至黄棕色，并使其质量变得无法接受。因此，仔细选择制备纯舒更葡糖钠的方法是至关重要的。所报道的舒更葡糖钠纯化技术采用柱层析和膜透析，这在大规模操作中是昂贵且不方便的。因此，本文讨论的用于制备舒更葡糖钠的报道的方法是耗时的并且不经济且工业上不可行。因此，需要提供一种简单，方便，易于后处理，经济有效的舒更葡糖钠制备方法，以及以良好收率和高纯度提供舒更葡糖钠的方法。专利技术目的本专利技术的一个目的是提供一种制备作为用于制备舒更葡糖钠的关键中间体6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精的方法。本专利技术的另一个目的是提供制备舒更葡糖钠的方法。本专利技术的另一个目的是提供一种制备舒更葡糖钠的新方法，其产率高且纯度高。本专利技术的另一个目的是提供制备舒更葡糖钠的简单方法，该方法包括使用在工业规模上方便使用的试剂。
技术实现思路
根据一个方面，本专利技术提供了制备作为用于制备舒更葡糖钠的关键中间体6-全脱氧-6-全卤代γ环糊精的方法。根据另一方面，本专利技术提供了制备6-全脱氧-6-全氯代γ-环糊精的方法，其包括在二甲基甲酰胺存在下γ-环糊精与三光气(triphosgene)的反应。根据另一方面，本专利技术提供了在二甲基甲酰胺存在下使用草酰卤，如草酰氯和草酰溴制备6-全脱氧-6-全卤代γ环糊精，下文中也称为舒更葡糖的卤代中间体的方法。卤代中间体优选为全脱氧-6-全氯代γ环糊精，下文中也是舒更葡糖的氯代中间体。另一方面，本专利技术提供了制备舒更葡糖钠的方法，其包括6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精与巯基丙酸和氨基钠(sodamide)的反应。另一方面，本专利技术提供了制备舒更葡糖的方法，其包括6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精与巯基丙酸和无机碱如氢氧化钠的反应。另一方面，本专利技术提供了制备舒更葡糖的方法，包括a)在二甲基甲酰胺存在下使3-巯基丙酸和氢氧化钾反应，得到3-巯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备舒更葡糖钠的方法，包括使式(IV)的化合物与氢氧化钠反应以得到式(I)的舒更葡糖钠。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.29 IN 2089/MUM/2015;2016.03.14 IN 201621001.一种制备舒更葡糖钠的方法，包括使式(IV)的化合物与氢氧化钠反应以得到式(I)的舒更葡糖钠。2.如权利要求1所述的方法，其中所述反应在水和甲醇存在下进行。3.如权利要求1所述的方法，其中所述反应在25-35℃的温度下进行。4.一种制备舒更葡糖钠的方法，包括a)在二甲基甲酰胺存在下使γ-环糊精与草酰卤反应以获得舒更葡糖的卤代中间体；b)在二甲基甲酰胺存在下使3-巯基丙酸和氢氧化钾反应，以得到3-巯基丙酸的钾盐溶液；c)用步骤b)得到的3-巯基丙酸的钾盐与舒更葡糖的卤代中间体，优选式III的舒更葡糖的氯代中间体反应，以得到含有舒更葡糖酸的钾盐的产物d)用酸处理步骤c)的化合物以获得式(IV)的化合物；e)使式(Ⅳ)的化合物与氢氧化钠反应，以得到舒更葡糖钠。5.如权利要求4所述的方法，其中所述舒更葡糖的卤代中间体是6-脱氧-6-氯代γ环糊精。6.如权利要求4所述的方法，其中步骤a)的反应在60-80℃的温度下进行并且其中步骤c)的反应在80-140℃的温度下进行。7.如权利要求4所述的方法，其中步骤c)的反应在选自二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜的有机溶剂存在下进行。8.如权利要求4所述的方法，其中所述步骤d)中的酸是盐酸。9.如权利要求4所述的方法，其中步骤e)的反应在溶剂混合物的存在下在25-35℃的温度下进行。10.如权利要求9所述的方法，其中所述溶剂混合物是甲醇和水的混合物。11.一种制备舒更葡糖钠的方法，包括a)在二甲基甲酰胺存在下使γ-环糊精(II)与三光气或草酰氯反应以获得全脱氧-6-全氯代γ环糊精(III)；b)将全脱氧-6-全氯代γ环糊精转化成式(I)的舒更葡糖钠。12.如权利要求11所述的方法，其中所述步骤a)在二甲基甲酰胺存在下在60-90℃的温度下进行。13.如权利要求11所述的方法，其中所述将全脱氧-6-全氯代γ环糊精转化成舒更葡糖包括以下之一：使全脱氧-6-全氯代γ环糊精与3-巯基丙酸和氢氧化钠反应以获得舒更葡糖；或在氨基钠存在下使6-全脱氧-6-全氯代γ环糊精与3-巯基丙酸反应以获得舒更葡糖；或(a)在二甲基甲酰胺存在下使3-巯基丙酸与氢氧化钾反应以获得3-巯基丙酸的钾盐的澄清溶液；b)用全脱氧-6-全卤代γ环糊精处理步骤a)中获得的3-巯基丙酸的钾盐以获得含有舒更葡糖酸的钾盐的产物；(c)用酸处理步骤b)的化合物以获得式(IV)的化合物；(d)使式(IV...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉克什米·普拉萨德·阿拉帕斯，P·帕尔，S·R·金吉帕里，U·沙马，T·B·乔达利，A·V·曼特里，B·R·盖德，G·库尔卡尼，
申请(专利权)人：拉克什米·普拉萨德·阿拉帕斯，
类型：发明
国别省市：印度,IN