一种舒更葡糖钠的精制方法技术

本发明专利技术公开了一种舒更葡糖钠重结晶精制纯化方法，向舒更葡糖钠粗品中加入保护剂，在惰性气体保护下，通过重结晶得到舒更葡糖钠纯品，其中，所述的保护剂选自巯基乙醇、巯基乙酸盐、巯基乙酸盐酯、巯基丙酸盐、巯基丙酸盐酯、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱胺、二硫赤藓糖醇、二硫苏糖醇、三取代基有机磷化合物、三取代基有机磷化合物的盐中一种或两种以上任意比例的混合物，该方法操作简便，产品纯度高，具有良好的经济性，更适合工业化生产。

A refining method of sodium gluconate

The invention discloses a more glucose sodium Shu recrystallization purification method, adding protective agent to Shu more glucose sodium in crude, under the protection of inert gas, get more glucose sodium Shu purified by recrystallization, or a mixture of two or more arbitrary proportion of the protective agent from mercaptoethanol and thioglycolic acid salt, mercapto acetate ester, Mercaptopropionic acid salt, salt, mercaptopropionic acid ester, glutathione, cysteine cysteamine and two sulfur erythritol, two 4-dithiothreitol, three substituted organophosphorus compounds, three substituted organophosphorus compounds in salt, the method of operation simple, high purity, good economy, more suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种舒更葡糖钠的精制方法
本专利技术涉及的是一种舒更葡糖钠的精制方法，本专利技术属于医药生产

技术介绍
舒更葡糖钠化学名为6A,6B,6C,6D,6E,7F,6G,6H-八-S-(2-羧乙基)-6A,6B,6C,6D,6E,7F,6G,6H-八硫代-γ-环糊精,八钠盐，结构式为：舒更葡糖钠是由荷兰Organon公司研发的一种新型肌松药逆转剂，在临床上作为逆转罗库溴胺或维库溴胺的神经肌肉阻滞作用，具有良好的疗效，并有极好的安全性。自2008年7月欧盟批准其上市以来，已在日本、韩国、美国等国上市，并正在我国申报生产上市。舒更葡糖钠是一个经过结构修饰的γ-环糊精，其结构复杂，制备反应过程容易产生大量复杂的副产物及降解杂质。而且舒更葡糖钠的分子结构上存在硫醚键，导致该化合物对氧不稳定，纯化过程中易被氧化形成亚砜、砜、二硫醚等一系列的杂质，杂质多产生于舒更葡糖钠分子的侧链结构上，杂质与舒更葡糖钠结构近似，极性差异小，分子量差异小，很难用常规手段除去，这一特性导致了舒更葡糖钠的纯化非常困难。目前国内外关于舒更葡糖钠制备工艺的报道较少，且纯化过程依赖膜透析或柱层析进行纯化，得到高纯度产品难度大，不利于大规模工业化生产的进行。J.Med.Chem.2002,45,1806-1816PP提出在N,N-二甲基甲酰胺体系中，三苯基磷催化下，溴素与γ-环糊精反应得到6-脱氧-6-全溴代-γ-环糊精。该产物与3-巯基丙酸甲酯在无水碳酸铯的催化下，反应得到产物舒更葡糖甲酯，再经氢氧化钠水解，得到舒更葡糖钠。收率60％。依此方法得到得为舒更葡糖钠粗品，纯度较低，未有进一步精制纯化的报道。Chem.AsianJ.2011,6,2390–2399先将γ-环糊精碘代得到6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精粗品，该粗品与乙酸酐反应成酯，经硅胶柱层析纯化，再甲醇钠水解，得到纯度较高的6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精精制品。最后于3-巯基丙酸成醚得到目标产物。该反应中间体纯度高，杂质少，产品的后处理纯化较为简单。但采用柱层析工艺制备碘代环糊精，增加了反应步骤，耗时较长。且采用该方法制得的碘代环糊精作为原料制备舒更葡糖钠时，并不能直接得到合格的产品，仍会面临舒更葡糖钠产品的纯化困难问题。WO0140316PP用碘作为卤化试剂在三苯基磷催化下与γ-环糊精反应，生成6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精。该中间体再与3-巯基丙酸成硫醚，经膜透析纯化后得到目标产物。该方法路线简单可靠，反应活性较高，但产品的纯化仅采用膜透析纯化，要得到高纯度舒更葡糖钠的难度较高。CN105348412公布了一种舒更葡糖钠粗品的纯化方法，将舒更葡糖钠粗品在酸性条件下水解，得到游离酸固体，游离酸固体水打浆洗涤纯化；再将游离酸与有机胺反应，制备舒更葡糖铵盐，得到的铵盐重结晶纯化；再于酸性条件下游离得游离酸，游离酸固体水打浆洗涤纯化，得到的游离酸与氢氧化钠反应，制备舒更葡糖钠纯品。该方法未使用柱层析，透析等方法，但步骤繁琐，需要在游离酸和盐之间多次转换，操作不便。另外，由于舒更葡糖自身结构的不稳定性，其在酸性条件下的游离过程中，自身结构有解离的风险，形成酸性破坏杂质，加大了提纯产品的难度。该方法也未考虑惰性气体氛围保护，未见抑制舒更葡糖钠氧化杂质增加的条件。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的不足之处，提供一种产品杂质少，稳定性好的舒更葡糖钠的重结晶纯化方法。本专利技术的目的通过以下技术方案实施：一种舒更葡糖钠的纯化方法，向舒更葡糖钠粗品中加入保护剂，在惰性气体保护下，通过重结晶得到舒更葡糖钠纯品，其中，所述的保护剂选自巯基乙醇、巯基乙酸盐、巯基乙酸盐酯、巯基丙酸盐、巯基丙酸盐酯、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱胺、二硫赤藓糖醇、二硫苏糖醇、三取代基有机磷化合物、三取代基有机磷化合物的盐中一种或两种以上任意比例的混合物。上述的舒更葡糖钠纯化方法中，优选地，所加入的保护剂与舒更葡糖钠粗品的质量比为0.001％以上，进一步优选为0.1％-20％。上述的舒更葡糖钠纯化方法中，优选地，重结晶的溶剂选自水与舒更葡糖钠的不良溶剂的组合，所述的舒更葡糖钠的不良溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中一种或多种的混合。上述的舒更葡糖钠纯化方法中，所述的三取代基有机磷化合物是以磷原子为中心原子，三个相同或不同的取代基侧链结合在磷原子上，构成的具有一定保护能力的有机磷化合物，优选自三苯基磷(TPP)、三乙基磷(TEP)、三(2-羧乙基)磷(TECP)、三(2-呋喃基)磷(TFP)中的一种，或上述化合物的盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐中的一种。上述的舒更葡糖钠纯化方法中，重结晶的具体过程是将舒更葡糖钠粗品溶于水中，加入保护剂，惰性气体保护下，升温至回流，然后加入舒更葡糖钠的不良溶剂，加毕，搅拌降温至-20～30℃。上述的舒更葡糖钠纯化方法中，优选地，所述的惰性气体选自氮气、氩气、氦气、二氧化碳中一种。有益效果：1、本专利技术利用重结晶精制舒更葡糖钠过程中，通过保护剂的作用，在去除舒更葡糖钠粗品中的二硫醚等结构的聚合杂质的同时抑制亚砜、砜类杂质的生成，从而提高了舒更葡糖钠产品的纯度。2、采用本专利技术的方法对舒更葡糖钠粗品进行精制，可有效地去除杂质，产品纯度99.0％以上，单一杂质不大于0.1％，产品质量可以满足注射剂原料的质量要求，同样达到了欧盟质量研究技术指导原则ICH的相关技术要求，为舒更葡糖钠注射剂生产提供了质量合格的原料。3、本专利技术的精制方法工艺过程简单，成本低，工艺易于操作，具有良好的经济性，更适合工业化生产；采用该原料制成的制剂，杂质少，疗效好，不良反应低，为患者带来最大益处。附图说明图1为舒更葡糖钠粗品HPLC图；图2为本专利技术方法制备得到的舒更葡糖钠纯品的HPLC图；图3为除氧、惰性气体置换保护下重结晶制备的舒更葡糖钠纯品的HPLC图；图4为市售舒更葡糖钠注射液的HPLC图。具体实施方式下文对本专利技术方法的优选实施方案进行更详细的描述。应该正确理解的是：本专利技术的是实施例中的方法仅仅用于进一步说明本专利技术，而不是对专利技术的限制，所以，在本专利技术的方法前提下对本专利技术的简单改进均属本专利技术要求保护的范围。在本专利技术中除非有特殊声明，所用试剂、仪器、设备均为市售商品。HPLC法测定纯度的方法：取待测试品，置25ml容量瓶中，先加少量水振摇使溶解，再加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取该溶液1ml置100ml容量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；照含量测定项下的色谱条件(以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸缓冲液为流动相A、乙腈为流动相B，进行线性梯度洗脱，检测波长为200nm)，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10～25％，再精密量取供试品溶液及对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，6-八-(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐与6-七-(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐峰面积百分比之和即为待测样品的纯度。舒更葡糖钠粗品参照专利US6670340公开的方法生产。根据原研厂家的公开文献描述，舒更葡糖钠产品的药用活性成分主要为6-八-(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐和6-七-(2-羧基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种舒更葡糖钠的纯化方法，其特征在于，向舒更葡糖钠粗品中加入保护剂，在惰性气体保护下，通过重结晶得到舒更葡糖钠纯品，其中，所述的保护剂选自巯基乙醇、巯基乙酸盐、巯基乙酸盐酯、巯基丙酸盐、巯基丙酸盐酯、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱胺、二硫赤藓糖醇、二硫苏糖醇、三取代基有机磷化合物、三取代基有机磷化合物的盐中一种或两种以上任意比例的混合物。

【技术特征摘要】
1.一种舒更葡糖钠的纯化方法，其特征在于，向舒更葡糖钠粗品中加入保护剂，在惰性气体保护下，通过重结晶得到舒更葡糖钠纯品，其中，所述的保护剂选自巯基乙醇、巯基乙酸盐、巯基乙酸盐酯、巯基丙酸盐、巯基丙酸盐酯、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱胺、二硫赤藓糖醇、二硫苏糖醇、三取代基有机磷化合物、三取代基有机磷化合物的盐中一种或两种以上任意比例的混合物。2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所加入的保护剂与舒更葡糖钠粗品的质量比为0.001%以上。3.根据权利要求2所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：王炳永，
申请(专利权)人：王炳永，
类型：发明
国别省市：江苏,32