用于治疗癌症的聚乙二醇化白细胞介素‑10制造技术

通过施用IL‑10药剂，包括聚乙二醇化IL‑10，调节患有肿瘤学和免疫相关疾病、病症和病状的受试者的免疫应答的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的聚乙二醇化白细胞介素-10相关申请的交叉引用本申请要求2015年5月28日提交的美国临时申请序列号62/167,699的优先权益，其通过引用整体并入本文。专利
本专利技术涉及在肿瘤学和免疫相关疾病、病症和病状的治疗或预防中使用IL-10药剂调节免疫应答的方法。引言细胞因子白细胞介素-10(IL-10)是一种多效性细胞因子，通过对T细胞、B细胞、巨噬细胞和抗原呈递细胞(APC)的作用来调节多种免疫应答。IL-10可以通过抑制活化单核细胞和活化巨噬细胞中的IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF和G-CSF的表达来阻遏免疫应答，并且还阻遏NK细胞产生IFN-γ。尽管IL-10主要在巨噬细胞中表达，但在活化T细胞、B细胞、肥大细胞和单核细胞中也已经检测到表达。IL-10除阻遏免疫应答外，还表现出免疫刺激性，包括刺激经IL-2和IL-4处理的胸腺细胞的增殖，增强B细胞的活力，及刺激MHCII类的表达。人IL-10是在破坏两个单体亚基之间的非共价相互作用后变得无生物活性的同型二聚体。从公开的IL-10晶体结构获得的数据表明功能性二聚体与IFN-γ表本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种调节受试者中对靶细胞群的T细胞介导的免疫应答的方法，其包括：a)向所述受试者引入治疗有效的多个经遗传修饰以表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞，其中所述嵌合抗原受体包含至少一个能够与所述靶细胞群结合的抗原特异性靶向区域，并且其中所述嵌合抗原受体靶向区域与所述靶细胞群的结合能够引发活化诱导的细胞死亡；和b)向所述受试者施用足以预防或限制所述活化诱导的细胞死亡的治疗有效量的IL‑10药剂；从而调节所述T细胞介导的免疫应答。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.28 US 62/167,6991.一种调节受试者中对靶细胞群的T细胞介导的免疫应答的方法，其包括：a)向所述受试者引入治疗有效的多个经遗传修饰以表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞，其中所述嵌合抗原受体包含至少一个能够与所述靶细胞群结合的抗原特异性靶向区域，并且其中所述嵌合抗原受体靶向区域与所述靶细胞群的结合能够引发活化诱导的细胞死亡；和b)向所述受试者施用足以预防或限制所述活化诱导的细胞死亡的治疗有效量的IL-10药剂；从而调节所述T细胞介导的免疫应答。2.一种调节受试者中对靶细胞群的T细胞介导的免疫应答的方法，其包括向所述受试者引入治疗有效的多个经遗传修饰以表达以下物质的细胞：a)嵌合抗原受体(CAR)，其中所述嵌合抗原受体包含至少一个能够与所述靶细胞群结合的抗原特异性靶向区域，并且其中所述嵌合抗原受体靶向区域与所述靶细胞群的结合能够引发活化诱导的细胞死亡；和b)足以预防或限制所述活化诱导的细胞死亡的量的IL-10药剂；从而调节所述T细胞介导的免疫应答。3.一种调节受试者中对靶细胞群的T细胞介导的免疫应答的方法，其包括向所述受试者引入：a)治疗有效的第一多个细胞，所述细胞经遗传修饰以表达嵌合抗原受体(CAR)，其中所述嵌合抗原受体包含至少一个能够与所述靶细胞群结合的抗原特异性靶向区域，并且其中所述嵌合抗原受体靶向区域与所述靶细胞群的结合能够引发活化诱导的细胞死亡；和b)治疗有效的第二多个细胞，所述细胞经遗传修饰以表达足以预防或限制所述活化诱导的细胞死亡的量的IL-10药剂，从而调节所述T细胞介导的免疫应答。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述CAR包含特异性识别所述靶细胞群的抗原结合结构域。5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述CAR还包含跨膜结构域和信号传导结构域。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述信号传导结构域包含CD3ζ信号传导结构域。7.根据权利要求5所述的方法，其中所述信号传导结构域包含至少一个共刺激结构域。8.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述IL-10药剂增强活化记忆CD8+T细胞的所述功能。9.根据权利要求1所述的方法，其中在施用所述治疗有效的多个细胞之前施用所述IL-10药剂。10.根据权利要求1所述的方法，其中在施用所述治疗有效的多个细胞的同时施用所述IL-10药剂。11.根据权利要求1所述的方法，其中在施用所述治疗有效的多个细胞之后施用所述IL-10药剂。12.根据权利要求2所述的方法，其中所述嵌合抗原受体和所述IL-10药剂由相同载体表达。13.根据权利要求2所述的方法，其中所述嵌合抗原受体和所述IL-10药剂由不同载体表达。14.根据权利要求2所述的方法，其中所述治疗有效的多个细胞用表达足以增强细胞毒性功能的量的所述IL-10药剂的载体转染。15.根据权利要求3所述的方法，其中所述治疗有效的第二多个细胞用表达足以增强细胞毒性功能的量的所述IL-10药剂的载体转染。16.根据权利要求3所述的方法，其中所述治疗有效的第二多个细胞包含用表达所述IL-10药剂的载体转染的CD8+T细胞。17.根据权利要求12-16中任一项所述的方法，其中所述载体包括质粒。18.根据权利要求12-16中任一项所述的方法，其中所述载体包括病毒载体。19.根据权利要求12-16中任一项所述的方法，其中所述IL-10药剂的表达受表达控制元件调节。20.根据权利要求1所述的方法，其中所施用的所述IL-10药剂的量足以增强细胞毒性功能。21.根据权利要求20所述的方法，其中所施用的所述IL-10药剂的量足以实现10-100ng/mL的血清浓度。22.根据权利要求1所述的方法，其中所述IL-10药剂为PEG-IL-10。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述PEG-IL-10包含与IL-10的至少一个单体的至少一个氨基酸残基共价连接的至少一个PEG分子。24.根据权利要求22所述的方法，其中所述PEG-IL-10包含单聚乙二醇化IL-10和二聚乙二醇化IL-10的混合物。25.根据权利要求22所述的方法，其中所述PEG-IL-10的PEG组分的分子质量为5kDa至20kDa。26.根据权利要求22所述的方法，其中所述PEG-IL-10的PEG组分的分子质量为至少20kDa。27.根据权利要求22所述的方法，其中所述PEG-IL-10的PEG组分的分子质量为至少30kD。28.根据权利要求1所述的方法，其中所述IL-10药剂经皮下施用。29.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述多个细胞从所述受试者获得并且离体经遗传修饰。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述多个细胞通过血浆分离置换法从所述受试者获得。31.根据权利要求3所述的方法，其中所述第一多个细胞从所述受试者获得并且离体经遗传修饰。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述第二多个细胞从所述受试者获得并且离体经遗传修饰。33.根据权利要求31和32所述的方法，其中所述第一多个细胞和所述第二多个细胞通过血浆分离置换法从所述受试者获得。34.根据权利要求30所述的方法，其中所述多个细胞是记忆CD8+T细胞。35.根据权利要求33所述的方法，其中所述第一多个细胞是记忆CD8+T细胞。36.根据权利要求33所述的方法，其中所述第二多个细胞是初始CD8+T细胞。37.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述多个细胞是自体肿瘤细胞。38.根据权利要求3所述的方法，其中所述第一多个细胞和所述第二多个细胞是自体肿瘤细胞。39.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述靶细胞群包含肿瘤抗原。40.根据权利要求43所述的方法，其中所述肿瘤抗原选自CD19、CD20、CD22、ROR1、间皮素、CD33/IL3Ra、c-Met、PSMA、糖脂F77、EGFRvIII、GD-2、NY-ESO-1TCR、MAGEA3TCR或其任何组合。41.一种治疗患有癌症相关的疾病、病症或病状的受试者的方法，其包括：a)向所述受试者引入治疗有效的多个经遗传修饰以表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞，其中所述嵌合抗原受体包含至少一个能够与所述靶细胞群结合的抗原特异性靶向区域，并且其中所述嵌合抗原受体靶向区域与所述靶细胞群的结合能够引发活化诱导的细胞死亡；和b)向所述受试者施用足以预防或限制所述活化诱导的细胞死亡的治疗有效量的IL-10药剂。42.一种治疗患有癌症相关的疾病、病症或病状的受试者的方法，其包括向所述受试者引入治疗有效的多个经遗传修饰以表达以下物质的细胞：a)嵌合抗原受体(CAR)，其中所述嵌合抗原受体包含至少一个能够与所述靶细胞群结合的抗原特异性靶向区域，并且其中所述嵌合抗原受体靶向区域与所述靶细胞群的结合能够引发活化诱导的细胞死...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·B·穆姆，I·H·陈，
申请(专利权)人：阿尔莫生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US