使用白细胞介素‑10治疗疾病和病症的方法技术

提供了治疗患有响应IL‑10的疾病或病症的受试者的方法，包括施用方法及其相关的给药方案。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用白细胞介素-10治疗疾病和病症的方法相关申请的交叉引用本申请要求2014年10月22日提交的美国临时申请序列号62/067,337的优先权权益，该申请的全部内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及在治疗或预防多种多样的疾病和病症中使用IL-10和相关药剂的方法。
技术介绍
细胞因子白细胞介素-10(IL-10)是通过对T细胞、B细胞、巨噬细胞和抗原呈递细胞(APC)的作用来调节多种免疫应答的多效细胞因子。IL-10可通过抑制活化的单核细胞和活化的巨噬细胞中IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF和G-CSF的表达来抑制免疫应答，并且还抑制由NK细胞产生IFN-γ。尽管IL-10主要在巨噬细胞中表达，但在活化的T细胞、B细胞、肥大细胞和单核细胞中也检测到表达。除了抑制免疫反应外，IL-10还表现出免疫刺激特性，包括刺激IL-2和IL-4处理的胸腺细胞的增殖、增强B细胞的活力和刺激II类MHC的表达。人IL-10是在破坏两个单体亚单位之间的非共价相互作用时变得无生物活性的同二聚体。从公开的IL-10晶体结构获得的数据表明功能二聚体与IFN-γ具有一定的相似性(Zdanov等人，(1995)Structure(Lond)3:591-601)。由于其多效活性，IL-10与广泛的疾病、病症和病况有关，包括炎性病况、免疫相关疾病、纤维化病症和癌症。用IL-10对许多此类疾病、病症和病况的临床和临床前评估已经巩固了其治疗潜力。此外，已证实PEG化的IL-10在某些治疗环境中比非PEG化的IL-10更有效。鉴于IL-10相关疾病、病症和病况的流行性和严重性，优化功效、患者耐受性等的新的给药方案和参数对于提高IL-10和PEG化IL-10及其相关药剂的治疗有用性将具有巨大的价值。
技术实现思路
本公开考虑使用本文中所述的IL-10、经修饰(例如，PEG化的)IL-10和相关药剂及其组合物治疗和/或预防各种疾病、病症和病况，和/或其症状的方法。更具体地，本公开涉及优化的给药参数，以实现和维持治疗和/或预防受试者中各种疾病、病症和病况的功效，同时最小化与其相关的不良反应。如下文详述的，给药参数的此类优化涉及例如考虑到施用途径和其他因素评估与吸收、分布、代谢和排泄(“ADME”)相关的药代动力学和药效学参数。据了解，除非本文中另有说明，与ADME和其他参数相关的术语旨在在相关科学领域中具有其普遍接受的含义。举例来说，术语“血清半衰期”或“t1/2”是指消除半衰期(即，药剂的血清浓度达到其初始值或最大值的一半)的时间。根据本文中所述的方法，疾病、病症或病况和/或其症状可以是增殖性病症，如癌症或癌症相关病症，或纤维化病症，如肝硬化、NASH和NAFLD。虽然不限于特定的癌症，但癌症可以是实体肿瘤，包括与结肠癌、黑素瘤和鳞状细胞癌相关的肿瘤，或者它可以是造血病症。在其他实施方案中，疾病、病症或病况是病毒性病症，包括但不限于人免疫缺陷病毒、乙型或丙型肝炎病毒或巨细胞病毒。在另外的实施方案中，疾病、病症或病况是免疫性或炎性疾病，其可以是急性或慢性的。免疫和炎性疾病的实例包括炎性肠病、银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化和阿尔茨海默氏病。在具体的实施方案中，疾病、病症或病况是心血管病症，包括动脉粥样硬化。具有心血管病症受试者可以具有升高的胆固醇。在进一步的实施方案中，疾病、病症或病况是血栓形成或血栓病况。如下文进一步讨论，人IL-10是同二聚体，每个单体包含178个氨基酸，其中前18个包含信号肽。本公开的具体实施方案包括缺失信号肽的成熟的人IL-10多肽(参见例如美国专利号6,217,857)或成熟的人PEG-IL-10。在另外的具体实施方案中，IL-10剂是成熟的人IL-10的变体。该变体可以表现出小于、相当于或大于成熟人IL-10活性的活性；在某些实施方案中，活性与成熟人IL-10的活性相当或更大。本公开的某些实施方案考虑了IL-10的修饰以增强一种或多种性质(例如，药代动力学参数、功效等)。在具体实施方案中，通过例如PEG化、糖基化、白蛋白(例如人血清白蛋白(HSA))缀合和硫代酰化修饰IL-10。在另外的实施方案中，IL-10的修饰不会对免疫原性产生治疗上相关的有害影响，而在另外的实施方案中，修饰的IL-10比未修饰的IL-10具有更少的免疫原性。术语“IL-10”，“IL-10多肽”，“药剂”等意欲广义地解释，并且包括例如人和非人IL-10相关多肽，包括同源物、变体(包括突变蛋白)及其片段，以及具有例如前导序列(例如，信号肽)的IL-10多肽和前述的修饰形式。在另外的具体实施方案中，术语“IL-10”、“IL-10多肽”、“药剂”是激动剂。具体实施方案涉及PEG化的IL-10，其在本文中也称为“PEG-IL-10”。本公开还考虑编码前述物质的核酸分子。如实验部分中所述，PEG-hIL-10在实体瘤(如卵巢肿瘤、肾肿瘤、结肠肿瘤或胰腺肿瘤)患者中的作用评估表明，有利的是实现比最初考虑的血清浓度更大的PEG-hIL-10血清浓度，以优化疾病控制率(DCR)。在肿瘤学术语中，DCR是指表明对治疗的响应的患者的总比例；DCR是完全响应(CR)+部分响应(PR)+稳定疾病(SD)的总和。然而，应该注意的是，在较低浓度下也观察到临床效用。此外，在结肠直肠癌患者中分析PEG-hIL-10对肿瘤标志物CEA(癌胚抗原)的影响表明，需要比最初对此类癌症患者考虑的剂量更高的剂量(与同时更高的血清浓度偶联)以实现和维持稳定疾病。本公开的具体实施方案涉及治疗或预防受试者中的疾病、病症或病况的方法，包括对受试者施用治疗有效量的IL-10剂，其中该量足以实现至少6.0ng/mL的平均IL-10血清谷浓度。治疗或预防的方法可以由CD8+T细胞介导。其他实施方案涉及治疗或预防受试者(例如，人)中的疾病、病症或病况的方法，包括对受试者施用治疗有效量的IL-10剂，其中该量足以在一段时间内维持平均IL-10血清谷浓度，其中平均IL-10血清谷浓度为至少6.0ng/mL，其中平均IL-10血清谷浓度保持至少90％的时间段。在本公开的具体的实施方案中，平均IL-10血清谷浓度是至少7.0ng/mL、至少8.0ng/mL和至少9.0ng/mL、至少10.0ng/mL、至少11.0ng/mL、至少12.0ng/mL、至少13.0ng/mL、至少14.0ng/mL、至少15.0ng/mL、至少16.0ng/mL、至少17.0ng/mL、至少18.0ng/mL、至少19.0ng/mL、至少20.0ng/mL、至少21.0ng/mL、至少22.0ng/mL或大于22.0ng/mL。在进一步的实施方案中，时间段是至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少6周、至少2个月、至少3个月或大于3个月。在本公开的具体的实施方案中，将平均IL-10血清谷浓度维持至少85％的时间段、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的时间段。设想足以维持特定稳态血清谷浓度(例如2.0ng/mL)的给药方案可导致初始血清谷浓度高于期望的稳态血清谷浓度。由于哺乳动物受试者中IL-10的药效学和药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或预防受试者中的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的IL‑10剂，其中所述量足以实现至少6.0ng/mL的平均IL‑10血清谷浓度。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.22 US 62/067,3371.一种治疗或预防受试者中的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的IL-10剂，其中所述量足以实现至少6.0ng/mL的平均IL-10血清谷浓度。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述量足以实现至少8.0ng/mL的平均IL-10血清谷浓度。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述量足以实现至少10.0ng/mL的平均IL-10血清谷浓度。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述量足以实现至少12.0ng/mL的平均IL-10血清谷浓度。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述量足以实现至少14.0ng/mL的平均IL-10血清谷浓度。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述量足以实现至少16.0ng/mL的平均IL-10血清谷浓度。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述量足以实现至少18.0ng/mL的平均IL-10血清谷浓度。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述量足以实现至少20.0ng/mL的平均IL-10血清谷浓度。9.一种治疗或预防受试者中的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的IL-10剂，其中所述量足以在一个时间段内维持平均IL-10血清谷浓度；其中所述平均IL-10血清谷浓度是至少6.0ng/mL，并且其中将所述平均IL-10血清谷浓度维持所述时间段的至少90％。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述平均IL-10血清谷浓度是至少8.0ng/mL。11.根据权利要求9所述的方法，其中所述平均IL-10血清谷浓度是至少10.0ng/mL。12.根据权利要求9所述的方法，其中所述平均IL-10血清谷浓度是至少12.0ng/mL。13.根据权利要求9所述的方法，其中所述平均IL-10血清谷浓度是至少14.0ng/mL。14.根据权利要求9所述的方法，其中所述平均IL-10血清谷浓度是至少16.0ng/mL。15.根据权利要求9所述的方法，其中所述平均IL-10血清谷浓度是至少18.0ng/mL。16.根据权利要求9所述的方法，其中所述平均IL-10血清谷浓度是至少20.0ng/mL。17.根据权利要求9-16中任一项所述的方法，其中所述时间段是至少12小时。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述时间段是至少24小时。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述时间段是至少48小时。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述时间段是至少72小时。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述时间段是至少1周。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述时间段是至少2周。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述时间段是至少1个月。24.根据权利要求9-23中任一项所述的方法，其中将所述平均IL-10血清谷浓度维持所述时间段的至少95％。25.根据权利要求24所述的方法，其中将所述平均IL-10血清谷浓度维持所述时间段的至少98％。26.根据权利要求25所述的方法，其中将所述平均IL-10血清谷浓度维持所述时间段的100％。27.一种治疗或预防受试者中的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的IL-10剂，其中所述量足以实现所述IL-10剂的至少EC50的平均IL-10血清谷浓度。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述量足以实现所述IL-10剂的至少EC60的平均IL-10血清谷浓度。29.根据权利要求27所述的方法，其中所述量足以实现所述IL-10剂的至少EC70的平均IL-10血清谷浓度。30.根据权利要求27所述的方法，其中所述量足以实现所述IL-10剂的至少EC80的平均IL-10血清谷浓度。31.根据权利要求27所述的方法，其中所述量足以实现所述IL-10剂的至少EC90的平均IL-10血清谷浓度。32.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述IL-10剂是成熟人IL-10。33.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述IL-10剂是成熟人IL-10的变体，并且其中所述变体表现出与成熟人IL-10的活性相当的活性。34.根据权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述疾病、病症或病况是增殖性病症。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述增殖性病症是癌症。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述癌...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·奥夫特，
申请(专利权)人：阿尔莫生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US