使用白细胞介素‑10治疗疾病和病症的方法技术

本申请涉及使用白细胞介素‑10治疗疾病和病症的方法。本公开提供了治疗具有响应于IL‑10的疾病或病症的受试者的方法，包括与其相关的施用方法和给药方案。

Using the method of interleukin 10 treatment of diseases and disorders

The method involves the use of interleukin 10 treatment of diseases and disorders. This disclosure provides a method of treatment with response diseases or disorders in IL 10 subjects, including the application of related methods and dosage regimen.

【技术实现步骤摘要】
使用白细胞介素-10治疗疾病和病症的方法本申请是申请日为2014年04月15日、中国申请号为201480024021.5、专利技术名称为“使用白细胞介素-10治疗疾病和病症的方法”的专利技术申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2013年4月18日提交的美国临时申请系列第61/813,563号(该申请通过引用整体并入本文)的优先权利益。专利
本申请涉及使用IL-10和相关试剂治疗或预防多种疾病和病症的方法。引言细胞因子白细胞介素-10(IL-10)是通过作用于T细胞、B细胞、巨噬细胞和抗原呈递细胞(APC)来调节多个免疫应答的多效性细胞因子。IL-10可通过抑制活化的单核细胞和活化的巨噬细胞的IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF和G-CSF的表达来抑制免疫应答，并且其还抑制NK细胞的IFN-γ产生。虽然IL-10主要在巨噬细胞中表达，但也已在活化的T细胞、B细胞、肥大细胞和单核细胞中检测到表达。除了抑制免疫应答以外，IL-10还展现免疫刺激性质，包括刺激IL-2和IL-4处理的胸腺细胞的增殖，增强B细胞的活力，和刺激MHCII类的表达。人IL-10是一种同型二聚体，其在两个单体亚单位之间的非共价相互作用受到破坏后变得无生物活性。获自IL-10的公开晶体结构的数据表明功能二聚体展现与IFN-γ的一定相似性(Zdanov等，(1995)Structure(Lond)3:591-601)。作为其多效性活性的结果，IL-10已与众多种疾病、病症和病状，包括炎性病状、免疫相关病症、纤维化病症和癌症关联。针对许多此类疾病、病症和病状用IL-10进行临床和临床前评估已巩固其治疗潜能。此外，已显示PEG化的IL-10在某些治疗情境中比非PEG化的IL-10更有效。鉴于IL-10相关疾病、病症和病状的流行性和严重性，使功效、患者耐受性等最优化的新型给药方案和参数在增进IL-10和PEG化的IL-10以及与其相关的试剂的治疗有用性方面将具有巨大价值。概述本公开涵盖使用IL-10、经修饰的(例如，PEG化的)IL-10和本文中描述的相关试剂以及其组合物治疗和/或预防各种疾病、病症和病状、和/或其症状的方法。更具体地，本公开涉及在受试者的各种疾病、病症和病状的治疗和/或预防中获得和维持功效，同时使与其相关的不利作用减小至最小的最优化的给药参数。如在下文中详细所示的，此类给药参数的最优化包括例如在考虑施用途径和其它因素的情况下与吸收、分布、代谢和排泄(“ADME”)相关的药代动力学和药效学参数的评估。应理解，除非本文中另外指出，否则与ADME和其它参数相关的术语意欲具有它们在相关科学领域中的普遍可接受的含义。例如，术语“血清半衰期”或是指消除半衰期(即，试剂的血清浓度已达到其初始或最大值一半时的时间)。根据本文中描述的方法，疾病、病症或病状和/或其症状可以是增殖性病症，诸如癌症或癌症相关病症，或纤维化病症，诸如肝硬化、NASH和NAFLD。虽然不限于特定癌症，但癌症可以是实体瘤，包括与结肠癌、黑色素瘤和磷状细胞癌相关的肿瘤，或其可以是血液病症。在其它实施方案中，疾病、病症或病状是病毒病症，包括，但不限于人免疫缺陷病毒、乙型或丙型肝炎病毒或巨细胞病毒。在其它实施方案中，疾病、病症或病状是免疫病症或炎性病症，其可以是急性或慢性的。免疫病症和炎性病症的实例包括炎性肠病、银屑病、类风湿关节炎、多发性硬化和阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease)。在特定实施方案中，疾病、病症或病状是心血管病症，包括动脉粥样硬化。具有心血管病症的受试者可能具有升高的胆固醇。在其它实施方案中，疾病、病症或病状是血栓形成或血栓形成病状。如下文中进一步论述的，人IL-10是同型二聚体并且每一个单体包含178个氨基酸，其前18个氨基酸包含信号肽。本公开的特定实施方案包含缺乏信号肽的成熟人IL-10多肽(参见，例如，美国专利第6,217,857号)，或成熟人PEG-IL-10。在其它具体实施方案中，IL-10剂是成熟人IL-10的变体。该变体可展示低于成熟人IL-10的活性，与其相当或比其大的活性；在某些实施方案中，活性与成熟人IL-10的活性相当或大于其活性。本公开的某些实施方案涵盖修饰IL-10以增强一个或多个性质(例如，药代动力学参数、功效等)。在特定实施方案中，通过例如PEG化、糖基化、白蛋白(例如，人血清白蛋白(HSA))缀合和羟乙基淀粉化(hesylation)来修饰IL-10。在进一步的实施方案中，IL-10的修饰不导致对免疫原性的治疗相关的有害作用，并且在更进一步的实施方案中，经修饰的IL-10的免疫原性比未修饰的IL-10低。术语“IL-10”、“IL-10多肽”、“剂”等意欲被广泛地解释，并且包括例如，人和非人IL-10相关多肽，包括其同源物、变体(包括突变蛋白)和片段，以及具有例如前导序列(例如，信号肽)的IL-10多肽，以及前述多肽的经修饰的形式。在其它特定实施方案中，术语“IL-10”、“IL-10多肽”、“剂”是激动剂。特定实施方案涉及PEG化的IL-10，其在本文中也被称为“PEG-IL-10”。本公开还涵盖编码前述多肽的核酸分子。本公开的特定实施方案涉及治疗或预防受试者的疾病、病症或病状的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的IL-10剂，其中该量足以获得至少0.1ng/mL的平均IL-10血清谷浓度。治疗或预防的方法可由CD8+T细胞介导。其它实施方案涉及治疗或预防受试者(例如，人)的疾病、病症或病状的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的IL-10剂，其中该量足以在一段时间内维持平均IL-10血清谷浓度，其中平均IL-10血清谷浓度为至少0.1ng/mL，并且其中将平均IL-10血清谷浓度维持至少90％的所述一段时间。在本公开的特定实施方案中，平均IL-10血清谷浓度为至少0.2ng/mL、至少0.3ng/mL，和至少0.4ng/mL、至少0.5ng/mL、至少0.6ng/mL、至少0.7ng/mL、至少0.8ng/mL、至少0.9ng/mL、至少1ng/mL、至少1.2ng/mL、至少1.25ng/mL、至少1.3ng/mL、至少1.4ng/mL、至少1.5ng/mL、至少1.6ng/mL、至少1.7ng/mL、至少1.8ng/mL、至少1.85ng/mL、至少1.9ng/mL、至少1.95ng/mL、至少1.97ng/mL和至少1.98ng/mL、至少1.99ng/mL、至少2.0ng/mL或大于2ng/mL。在进一步的实施方案中，所述一段时间为至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少6周、至少2个月、至少3个月或大于3个月。在本公开的特定实施方案中，将平均IL-10血清谷浓度维持所述一段时间或至少85％的所述一段时间、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的所述一段时间。预期足以维持所需稳态血清谷浓度(例如，0.1ng/mL或2ng/mL)的给药方案可导致大于所需稳态血清谷浓度的初始血清谷浓度。由于IL-10在哺乳动物受试者中的药代动力学和药效学特征，初始谷浓度(例如，通过施用一个或多本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或预防受试者的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的IL‑10剂，其中所述量足以获得至少0.1ng/mL的平均IL‑10血清谷浓度。

【技术特征摘要】
2013.04.18 US 61/813,5631.一种治疗或预防受试者的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的IL-10剂，其中所述量足以获得至少0.1ng/mL的平均IL-10血清谷浓度。2.一种治疗或预防受试者的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的IL-10剂，其中所述量足以在一段时间内维持平均IL-10血清谷浓度；其中所述平均IL-10血清谷浓度为至少0.1ng/mL，并且其中将所...

【专利技术属性】
技术研发人员：马丁·奥福特，
申请(专利权)人：阿尔莫生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US