一种盐酸维拉佐酮IV晶的制备方法技术

一种盐酸维拉佐酮IV晶的制备方法，包括以下步骤：（1）将1‑[4‑(5‑氰基吲哚‑3‑基)丁基]‑4‑(2‑氨甲酰‑苯并呋喃‑5‑基)‑哌嗪加入异丙醇中，加热回流后过滤；（2）向滤液中滴加含5%~35%氯化氢的异丙醇溶液；（3）滴加完毕后回流，过滤，烘干得到IV晶。这种方法简单、便捷，出人意料地解决了现有技术中IV晶通过其他晶型固态下转晶所引起的混晶现象，避免了混合物的产生；生成的盐酸维拉佐酮IV晶粒度适宜，残留溶剂合格，并且含水量低，有利于得到稳定的晶型并改善制剂产品的溶出情况，绘制令人满意的体外溶出曲线，可提升药物稳定性、生物利用度及疗效。

A preparation method of vilazodone hydrochloride IV crystal

A preparation method of vilazodone hydrochloride IV crystal, which comprises the following steps: (1) 1 [4 (5 cyanoindole 3 base) butyl] 4 (2 carbamoyl benzofuran 5 base) piperazine with isopropyl alcohol, reflux filtration; (2) adding isopropanol solution containing 5%~35% hydrogen chloride in the filtrate to drop; (3) dropping after reflux, filtration, drying of IV crystal. This method is simple and convenient, the IV crystal beyond all expectations in the existing technology through other crystalline solid crystal caused by the mixed crystal phenomenon, to avoid the mixture; generating vilazodone hydrochloride IV grain for residual solvents and qualified, low water content, conducive to a stable crystal form and to improve the dissolution of drug products, draw a satisfactory in vitro dissolution curve, can improve the drug stability, bioavailability and curative effect.

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸维拉佐酮IV晶的制备方法
本专利技术涉及一种盐酸维拉佐酮晶型的制备方法，具体地说，涉及盐酸维拉佐酮IV晶的制备方法。
技术介绍
维拉佐酮片在2011年被美国FDA批准用于治疗成人重度抑郁症，是首个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药，双重作用机制：选择性5羟色胺再摄取抑制剂和5-HT1A受体部分激动剂，起效时间明显优于现有的SSRIs类抗抑郁药物，从而大大增加了患者的依从性。同时维拉佐酮的临床数据试验表明，其疗效明显优于安慰剂，具有起效快、响应率高、顺应性好、不增加体重，也不像许多抗抑郁药那样影响性功能的优点，而且不良反应小，其常见（发生率≥5%和至少是安慰剂发生率的2倍）的不良反应为腹泻、恶心、呕吐和失眠。经研究，盐酸维拉佐酮为多晶药物，而不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，这种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。专利ZL02812226.7（CN100384841C）公开了维拉佐酮盐酸盐的各种晶型：1）1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的溶剂化物，晶型I：丙酮化物；晶型II和XV：与四氢呋喃的一溶剂化物；晶型X：与四氢呋喃的半溶剂化物；晶型XI：甲醇化物；晶型XIV：与正庚烷的一溶剂化物；2）1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的水合物，晶型V：一水合物；晶型VI：倍半水合物；晶型VIII：半水合物；3）1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的脱水物，晶型IV、III、VII、IX；4）1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪二盐酸盐，晶型XIII。其中，在较高的温度下，例如>100℃，IV型是最稳定的形态；据描述，IV晶在溶解度和在药学加工成固体制剂方面均有一定优势，同时IV型在水中的溶解度为0.328μg/ml，是无色固体物质，为充分确定的晶型形式，是优势药物晶型。在维拉佐酮片原研默克公司申报的此专利中，专利技术人经过探索指出，“这种特定的多晶型物形态（本文成为“IV晶”）具有优于其他结晶形态的性质，更适合于包括在药物制剂中”。结合ZL200710180229.8（CN101139345B），可知IV晶的XRD数据为：专利ZL02812226.7（CN100384841C）中公开的IV晶的合成方法，包含：1）将1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪分散在四氢呋喃中；2）在20℃与30℃之间的温度下加入含水盐酸，转化1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪为盐酸盐；3）在室温下沉淀出V晶；4）借助过滤回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐一水合物V晶；5）在85至90℃真空中干燥V型，得到IV晶。或者在55与65℃之间的温度下干燥XI型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐一甲醇化物，得到IV晶。上述两种IV晶型制备方法的共同点是通过盐酸维拉佐酮的其他晶型，经不同温度条件下真空干燥转晶而得，这非常容易导致混晶现象的发生，且相关IV晶型制备工艺比较复杂。比如：原研V晶在85-90℃真空干燥得到IV晶，而众所周知，固体状态下的转晶会有包裹在颗粒中不完全转晶的情况发生。同时，在上述专利申请文件中要求保护含IV晶和V晶的组合物或者混合物，二者的摩尔比为约100比1至10比1。现有技术中，默克专利有限公司申请的盐酸维拉佐酮IV晶的制备方法，在IV晶的制备过程中使用了含水盐酸，从水中析晶，将导致盐酸维拉佐酮含水量高，经研究，高含水量对于盐酸维拉佐酮片的溶出度产生了不利影响，降低了药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此急需一种新的盐酸维拉佐酮IV晶的制备方法，克服现有技术中盐酸维拉佐酮IV晶和V晶发生混晶，及产生的盐酸维拉佐酮含水量对制剂溶出度产生不利影响的缺陷。
技术实现思路
为了解决现有技术的上述技术问题，本专利技术提供了一种新的盐酸维拉佐酮IV晶的制备方法，这种方法简单、便捷，出人意料地解决了现有技术中IV晶通过其他晶型固态下转晶所引起的混晶现象，避免了混合物的产生；生成的盐酸维拉佐酮IV晶粒度适宜，残留溶剂合格，并且含水量低，有利于得到稳定的晶型并改善制剂产品的溶出情况，绘制令人满意的体外溶出曲线，可提升药物稳定性、生物利用度及疗效。本专利技术的目的是提供一种盐酸维拉佐酮IV晶的制备方法，该制备方法包括以下步骤：（1）将1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪加入异丙醇中，加热回流后过滤；（2）向滤液中滴加含5%~35%氯化氢的异丙醇溶液；（3）滴加完毕后回流，过滤，烘干得到IV晶。在上述制备方法中，通过将1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪溶解于异丙醇溶剂中，使用含5%~35%氯化氢的异丙醇溶液，在不含水的条件下生成维拉佐酮盐酸盐，直接可以得到IV晶。该方法简单、便捷，不通过V晶或XI晶转晶，尤其避免了固态条件下转晶容易混晶的缺陷，同时使用了不含水的环境，生成的维拉佐酮盐酸盐含水量低，有利于得到稳定的晶型，并改善制剂产品的溶出曲线，对于药物稳定性、生物利用度、疗效均所提升。同时专利技术人发现，反应中滴加的含氯化氢的异丙醇溶液中，所含氯化氢的浓度对于反应体系有较大影响。如果氯化氢异丙醇溶液浓度过低，比如低于5%，会造成析出晶体过大，并包裹了部分异丙醇溶剂，不但造成残留溶剂不合格，较难通过后续干燥除去，而且不能达到后续制剂所需的原料粒度，造成溶出度不合格，此时需要对原料进行后续粉碎，增加操作成本，并容易造成产品污染。而采用5%~35%氯化氢的异丙醇溶液，可以基本解决上述问题。优选地，在步骤1）中，异丙醇与1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪的体积/质量比（ml/g）为50~150；其中更优选为70~100。经过专利技术人的探索，发现异丙醇与1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪的体积/质量比（ml/g）对于反应收率和维拉佐酮盐酸盐的纯度及有关物质情况均有较大影响。经过不断探索发现，该体积/质量比（ml/g）优选为在50~150内，最佳在70~100，避免维拉佐酮游离碱在反应过程中，从反应体系中析出，将提高反应收率和最终产品的纯度，制备合格的最终产品。优选地，在步骤1）中，加热回流时间为0.5~2小时，更优选加热回流时间为0.5~1小时，过滤之后，将滤液加热至50~75℃，更优选将所述滤液加热至65~75℃。将1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪加入异丙醇中，控制加热回流的时间，可以保证其充分溶解于异丙醇中，小于0.5小时，容易溶解不完全，超过2小时也会造成成本的浪费；过滤掉不溶物后，将滤液加热至特定的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸维拉佐酮IV晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：（1）将1‑[4‑(5‑氰基吲哚‑3‑基)丁基]‑4‑(2‑氨甲酰‑苯并呋喃‑5‑基)‑哌嗪加入异丙醇中，加热回流后过滤；（2）向滤液中滴加含5%~35%氯化氢的异丙醇溶液；（3）滴加完毕后回流，过滤，烘干得到IV晶。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸维拉佐酮IV晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：（1）将1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪加入异丙醇中，加热回流后过滤；（2）向滤液中滴加含5%~35%氯化氢的异丙醇溶液；（3）滴加完毕后回流，过滤，烘干得到IV晶。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤1）中，所述异丙醇与所述1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪的体积/质量比（ml/g）为50~150；优选为70~100。3.根据权利要求1或2任一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤1）中，所述加热回流时间为0.5~2小时，优选所述加热回流时间为0.5~1小时，过滤之后，将所述滤液加热至50~75℃，优选将所述滤液加热至65~75℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：宗利，洪承杰，董继鹏，周锡钦，
申请(专利权)人：北京北陆药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11