一种西罗莫司纳米片剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种西罗莫司纳米片剂包括如下重量份数的原料：西罗莫司纳米药物组合物2‑15份，赋形剂80‑160份，填充剂80‑120份，崩解剂30‑50份，粘合剂30‑60份，润滑剂5‑15份；本发明专利技术还公开了西罗莫司纳米片剂的制备方法。本发明专利技术制备得到的西罗莫司纳米片剂，溶出度较进口片剂提高约15‑30％，生物利用度更高，稳定性更好；便于包装、储存、运输及携带；便于吞服，服用方便，吸收性好，减少服用过程中药物损失。本发明专利技术制备工艺过程简单，对设备无特殊要求，容易实现，能耗少，效率高，成本低，且非常容易放大，达到工业化生产的发明专利技术目标。

A sirolimus nanoscale and its preparation method

The invention discloses a sirolimus nano tablet comprises the following raw materials in parts by weight: sirolimus nano drug composition 2 15 copies, 160 copies of 80 excipient, 80 filler disintegrating agent 30 120 copies, 50 copies, 60 copies of 30 adhesives, lubricants 5 15; the invention also discloses the method preparation of nano sirolimus tablets. Sirolimus nano tablet prepared by the invention, the dissolution is increased by about 15 imported tablet 30%, higher bioavailability, better stability; convenient packaging, storage, transportation and carrying; easy to swallow, convenient use, good absorption, reduce the loss of the medicine taking process. The invention has the advantages of simple preparation process, no special requirement for equipment, easy realization, less energy consumption, high efficiency and low cost, and is very easy to enlarge, so as to achieve the goal of industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种西罗莫司纳米片剂及其制备方法
本专利技术涉及一种药物片剂及其制备方法，尤其是涉及一种西罗莫司纳米片剂及其制备方法。
技术介绍
西罗莫司(Sirolimus)，化学名称:(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十六氢-9,27-二羟基-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧环己基]-1-甲基乙基]-10,21-二甲氧-6,8,12,14,20,26-六甲基-23,27-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂三十一环烯-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-戊酮。分子式为C51H79NO13，相对分子质量为914.19，熔点在183-185℃之间，其分子结构式如下：西罗莫司(Sirolimus，SRL)是一种新型、强效的大环内酯类免疫抑制剂,主要用于治疗器官移植后的抗排异反应，商品名为雷帕鸣(Rapamycin)。西罗莫司作为第三代免疫抑制剂，是迄今为止发现的毒性较小的有巨大潜力的免疫抑制剂，正成为肾移植患者长期免疫抑制治疗的基本药物。西罗莫司通过与其他免疫抑制剂不同的机制响应于抗原和细胞因子(IL-2，IL-4)刺激而发生的T淋巴细胞活化和增殖。在细胞中，西罗莫司结合免疫蛋白，FK结合蛋白-12(FKBP-12)，以产生免疫抑制复合物。西罗莫司阻滞G1期细胞周期进程中的中后时段，抑制IL-2依赖和IL-4依赖性淋巴B细胞增殖，抑制免疫球蛋白A、M和G的产生，从而防止导致免疫系统的活化和器官排斥反应信号的传导，实现免疫抑制作用。西罗莫司水溶性差，几乎不溶于水(2.6μg/mL)，属于BCS(biopharmaceuticsclassificationsystem)II类药物，即低溶解度高渗透性，此类药物的吸收速率取决于溶出速率。由于西罗莫司水溶性差，目前国内生产上市剂型主要采用以无水乙醇为溶剂制备的口服溶液，含药物浓度为1mg/ml，需避光、密封、冷藏，生物利用都较低。为提高西罗莫司口服液的生物利用度，前人做了大量的工作。例如，公开号为CN106420607A的中国专利技术专利申请文件中，公开了一种西罗莫司纳米混悬剂及其制备方法，该专利技术使用乙醇作为溶剂，利用溶剂反溶剂法制备得到西罗莫司纳米混悬剂，其中的乙醇可以不需要再除去，适合儿童服用。公开号为CN103239399A的中国专利技术专利申请文件中，公开了一种西罗莫司纳米粒及其制备方法，该专利技术中使用乙醇为溶剂，将西罗莫司乙醇溶液加入PVP水溶液中，挥去乙醇后得到西罗莫司纳米混悬剂。西罗莫司口服液主要是药物的乙醇溶液，在口服给药后，在消化道中遇到水性介质，药物分子从制剂溶液中快速析出，在有效成分被吸收以前，重新在体内形成了较大颗粒的固体药物粒子，导致西罗莫司的人体相对生物利用度较低，约为14％。并且口服制剂稳定性较差，运输贮藏要求高，冷藏时可能会产生轻度浑浊；另外，口服液使用时需要定量转移，使用较不方便。因此，Wyeth公司采用“ElanInc.”公司的介质研磨技术生产了西罗莫司纳米片，于2001年获得美国FDA批准并上市销售。目前国内上市片剂为进口的Wyeth西罗莫司片。相比于上市的西罗莫司口服溶液，该纳米制剂具有生物高效、安全低毒和更易于服用、贮藏的特点。其相对生物利用度相比于口服溶液为127％。但是现有的研磨技术一般需要较长时间(数天)，颗粒粒径较宽，并存在介质污染。
技术实现思路
本专利技术要解决的第一个技术问题是提供一种西罗莫司纳米片剂。该片剂在40分钟范围内溶出速率大于40％，而小于60％，既保证了在规定时间内的溶出速率，也保证了溶出速率不至过快。本专利技术要解决的第二个技术问题是提供一种西罗莫司纳米片剂的制备方法。其制备工艺简单、生产成本低、生物利用度高。并且提高了药物稳定性，改善贮藏条件，有利于病人服用和携带。为解决上述第一个技术问题，本专利技术一种西罗莫司纳米片剂，包括如下重量份数的原料：西罗莫司纳米药物组合物2-15份，赋形剂80-160份，填充剂80-120份，崩解剂30-50份，粘合剂30-60份，润滑剂5-15份。作为技术方案的进一步改进，所述西罗莫司纳米药物组合物中，西罗莫司纳米颗粒的平均粒径小于400nm，西罗莫司药物有效成分占15％-17％。所述西罗莫司纳米药物组合物，包括如下重量百分比的原料：西罗莫司10％-30wt％，辅料10％-50wt％，保护剂20％-80％；本专利技术需要使用特定的西罗莫司纳米药物组合物，配合各种原料及相应的数量份数，才可以制得本专利技术需要的片剂。所述西罗莫司纳米药物组合物的制备方法，包括如下步骤：S01、分别配制西罗莫司药物溶液和辅料水溶液；S02、将步骤S01配制得到的西罗莫司药物溶液与辅料水溶液分别通入超重力旋转填充床进行混合，控制体系温度为为0-40℃，得到西罗莫司纳米悬浮液；S03、向步骤S02制备的纳米悬浮液中加入喷干保护剂，之后进行喷干处理，得到粉末状的纳米药物组合物。步骤S01中，所述西罗莫司药物溶液中的溶剂选自甲醇、无水乙醇、二甲基亚砜、异丙醇、二甲基甲酰胺和丙酮中的一种或几种。所述辅料包括表面活性剂和助表面活性剂；所述表面活性剂选自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、聚丙烯酰胺和羟丙基甲基纤维素中的一种或几种；所述助表面活性剂选自甘露醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、海藻酸钠和乳糖中的一种或几种。步骤S01中，所述西罗莫司药物溶液的浓度为5g/L-150g/L；所述辅料水溶液的浓度为0.5g/L-10g/L。辅料水溶液的浓度过高会出现架桥现象因其药物颗粒团聚，辅料水溶液的浓度过低，则不能有效地增大药物成核速率，降低晶体生长速率。在此条件下，西罗莫司药物溶液中的西罗莫司溶解度高，且有助于药物颗粒分散均匀以及晶体生长。步骤S01中，所述西罗莫司药物溶液与所述辅料水溶液的体积比为1:1-1:20。步骤S02中，所述西罗莫司药物溶液中的西罗莫司与辅料水溶液中的辅料的质量比为1:0.05-1:10，此时能保证制剂的溶出速度，还能满足该制剂的功能性需求。更优选地，前述质量比为1:0.05-1:3；最优选地，前述质量比为1:0.5-1:1。优选地，步骤S02中，所述西罗莫司药物溶液加入超重力旋转填充床的速度为1mL/min-10mL/min；辅料水溶液加入超重力旋转填充床的速度为20mL/min-300mL/min。步骤S02中，所述超重力旋转填充床转速为500rpm～2840rpm，此时得到的悬浮液中颗粒的粒径更均一。所述超重力旋转填充床为外循环超重力旋转填充床。例如，外循环超重力旋转填充床的结构组成及设备参数可与文献(ChenJF.etal.,INDENGCHEMRES,2015,54(33):946-951.)一致。步骤S03中，所述喷干保护剂选自乳糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷和聚乙烯比咯烷酮中的一种或多种；所述喷干保护剂的加入量与形成西罗莫司药物的重量比为1-3:1；喷雾干燥处理的条件为进口温度100-160℃，出口温度60-90℃，进料速度2-20mL/本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种西罗莫司纳米片剂，其特征在于，包括如下重量份数的原料：西罗莫司纳米药物组合物 2‑15份，赋形剂 80‑160份，填充剂 80‑120份，崩解剂30‑50份，粘合剂30‑60份，润滑剂5‑15份。

【技术特征摘要】
1.一种西罗莫司纳米片剂，其特征在于，包括如下重量份数的原料：西罗莫司纳米药物组合物2-15份，赋形剂80-160份，填充剂80-120份，崩解剂30-50份，粘合剂30-60份，润滑剂5-15份。2.根据权利要求1所述西罗莫司纳米片剂，其特征在于：所述西罗莫司纳米药物组合物中，西罗莫司纳米颗粒的平均粒径小于400nm，西罗莫司药物有效成分占15％-20％。3.根据权利要求1所述西罗莫司纳米片剂，其特征在于：所述赋形剂选自玉米淀粉、直压乳糖、糖粉、甘露醇、山梨醇的中至少一种。4.根据权利要求1所述西罗莫司纳米片剂，其特征在于：所述填充剂选自可压淀粉、糊精、乳糖、轻质无水硅酸、微晶纤维素中的至少一种。5.根据权利要求1所述西罗莫司纳米片剂，其特征在于：所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种。6.根据权利要求1所述西罗莫司纳米片剂，其特征在于：所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮K30、...

【专利技术属性】
技术研发人员：乐园，沈煜栋，陈鹏，林谡轩，
申请(专利权)人：北京化工大学，
类型：发明
国别省市：北京,11