一种含氟苯取代恶二唑化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含氟苯取代恶二唑化合物N‑((3‑(2‑氟‑5‑甲氧基苯基)‑1,2,4‑恶二唑‑5‑基)甲基)乙胺的制备方法，以4‑氟苯甲醚为起始原料，经过醛基化、肟化、消除、加成、关环、取代反应得到目标产物7，本发明专利技术产物作为模板小分子来合成多种多样的化合物库。

Preparation of a fluorinated benzol substituted two azoled compound

The invention discloses a fluorine substituted triazole compound N (evil two (3 (2 fluorine 5 methyoxyphenyl) 1,2,4 5 evil two thiazole group) methyl) method for preparing ethylamine, with 4 fluorin anisole as the starting material, after the aldehydized, oximation, elimination, addition, cyclization, substitution reaction to obtain the target product 7, the product of the present invention is used as template to synthesize a variety of small molecular compound libraries.

【技术实现步骤摘要】
一种含氟苯取代恶二唑化合物的制备方法
本专利技术涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种含氟苯取代恶二唑化合物N-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的制备方法。技术背景化合物N-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺，结构式为：本化合物N-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前N-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
技术实现思路
本专利技术公开了一种含氟苯取代恶二唑化合物N-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的制备方法，以4-氟苯甲醚为起始原料，经过醛基化、肟化、消除、加成、关环、取代反应得到目标产物7，合成步骤如下：(1)以4-氟苯甲醚为起始原料，经过醛基化反应得到2，(2)把2进行肟化反应，得到3，(3)把3进行消除反应得到4，(4)把4进行加成反应得到5，(5)把5进行关环反应得到6，(6)把6进行取代反应得到7；在一优选的实施方式中，所述的醛基化反应制备化合物2所用的试剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的肟化反应制备化合物3所用的试剂选自盐酸羟胺；所述的消除反应制备化合物4所用的试剂选自三氯氧磷；所述的加成反应制备化合物5所用的试剂选自盐酸羟胺；所述的关环化反应制备化合物6所用的试剂选自氯乙酰氯；所述的取代反应制备化合物7所用的碱选自碳酸钾。在一优选的实施方式中，所述的醛基化反应制备化合物2所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的肟化反应制备化合物3所用的溶剂选自乙醇；所述的消除反应制备化合物4所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的加成反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇和水的混合物；所述的关环化反应制备化合物6所用的溶剂选自二氯甲烷；所述的取代反应制备化合物7所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺。在一优选的实施方式中，所述的醛基化反应制备化合物2所用的反应温度是-78℃～室温；所述的肟化反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的消除反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的加成反应制备化合物5所用的温度是室温；所述的关环化反应制备化合物6所用的温度是室温；所述的取代反应制备化合物7所用的温度是100℃。本专利技术涉及一种含氟苯取代恶二唑化合物N-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。下面通过实施例对本专利技术作进一步的描述，这些描述并不是对本
技术实现思路
作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本专利技术的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本专利技术的保护范围之内。具体实施例方式实施例1(1)2-氟-5-甲氧基苯甲醛的合成把20g4-氟苯甲醚加入到230ml四氢呋喃中，降温至-78℃，加入130ml2.5M的正丁基锂，搅拌反应2小时，再加入N,N-二甲基甲酰胺，自然升温至室温搅拌过夜，加入1N盐酸，加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到17g2-氟-5-甲氧基苯甲醛。(2)2-氟-5-甲氧基苯甲醛肟的合成把17g2-氟-5-甲氧基苯甲醛加入到210ml乙醇中，加入14g盐酸羟胺，加热回流4小时，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩得到15g2-氟-5-甲氧基苯甲醛肟。(3)2-氟-5-甲氧基苄腈的合成把15g2-氟-5-甲氧基苯甲醛肟加入到150ml四氢呋喃中，加入40g三氟乙酸酐，再加入20ml三乙胺，浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得11g2-氟-5-甲氧基苄腈。(4)2-氟-N'-羟基-5-甲氧基苯甲脒的合成把11g2-氟-5-甲氧基苄腈加入到200ml甲醇和100ml水的混合溶剂中，再加入9g盐酸羟胺和12g无水醋酸钠，加热回流搅拌反应12小时，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到9g2-氟-N'-羟基-5-甲氧基苯甲脒。(5)3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-恶二唑的合成把8g2-氟-N'-羟基-5-甲氧基苯甲脒加入到180ml二氯甲烷中，加入7g三乙胺，加入10g氯乙酰氯，室温搅拌4小时，过滤，浓缩，剩余物加入到150ml甲苯中，加热回流过夜，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩得到6g3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-恶二唑。(6)N-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的合成把5g3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-恶二唑加入到120mlN,N-二甲基甲酰胺中，再加入4g碳酸钾和3.6g乙胺盐酸盐，加热至100℃，搅拌3小时，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物用硅胶柱分离得到3gN-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含氟苯取代恶二唑化合物N‑((3‑(2‑氟‑5‑甲氧基苯基)‑1,2,4‑恶二唑‑5‑基)甲基)乙胺的制备方法，以4‑氟苯甲醚为起始原料，经过醛基化、肟化、消除、加成、关环、取代反应得到目标产物7，合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种含氟苯取代恶二唑化合物N-((3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的制备方法，以4-氟苯甲醚为起始原料，经过醛基化、肟化、消除、加成、关环、取代反应得到目标产物7，合成路线如下：2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的6步反应是，(1)以4-氟苯甲醚为起始原料，经过醛基化反应得到2，(2)把2进行肟化反应，得到3，(3)把3进行消除反应得到4，(4)把4进行加成反应得到5，(5)把5进行关环反应得到6，(6)把6进行取代反应得到7；3.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的醛基化反应制备化合物2所用的试剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的肟化反应制备化合物3所用的试剂选自盐酸羟胺；所述的消除反应制备化合物4所用的试剂选自三氯氧磷、浓硫酸、三氟乙酸酐中的一种或几种的混合物；所述的加成反应制备化合物5所用的试剂选自盐酸羟胺；所述的关环化反应制备化合物6所用的试剂选自氯乙酰氯；所述的取代反应制备化合物7所用的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶中的一种或几种的混合物。4.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的醛基化反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺、吡啶、乙腈、醋酸、原甲酸三甲酯中的一种或几种的混合物；所述的肟化反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：湖南华腾制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43