含雌四醇的口腔分散片剂制造技术

本发明专利技术提供重量为30‑1000mg的口腔分散固体药物剂量单位，所述剂量单位含有至少100μg的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分；其中所述固体剂量单位可以通过以下方法获得，所述方法包括：·提供包含水、雌四醇组分并任选地包含一种或多种其它药学上可接受的成分的含水液体；·将1重量份所述含水液体与0.5‑20重量份所述载体颗粒混合以产生湿颗粒；·从所述湿颗粒中除去水以产生负载颗粒；·任选地将所述负载颗粒与一种或多种压片赋形剂混合；和·将所述负载颗粒或负载颗粒与所述一种或多种压片赋形剂的混合物形成固体剂量单位。所述固体剂量单位易于制造并且非常适合于舌下、口腔或唇下给药。

Oral dispersible tablets containing female four alcohol

The invention provides a weight of 30 1000mg orodispersible solid pharmaceutical dosage unit, four female alcohol group the dosage unit containing at least 100 g from four female alcohol and four female alcohol ester and combinations thereof; wherein the solid dosage units can be obtained by the following method, the method includes: providing contains aqueous liquid water, the female four alcohol component and optionally one or more other pharmaceutically acceptable compositions; the 1 parts by weight of the aqueous liquid and 0.5 20 weight portions of the carrier particles to produce wet particles; and from the wet particle removal of water particles to produce load optionally,; the load of particles with one or more tablet excipients are mixed; and the mixture of the load and the load of particles or particles of one or more excipients to form a solid tablet dosage unit. The solid dose unit is easy to make and is very suitable for hypoglossal, oral, or lip administration.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含雌四醇的口腔分散片剂
本专利技术提供重量为30-1000mg的口腔分散固体药物剂量单位，所述剂量单位含有至少100μg的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分。本专利技术还提供制备上述固体剂量单位的方法。此外，本专利技术涉及固体剂量单位在医学治疗、女性激素替代疗法和女性避孕中的用途，所述用途包括所述固体剂量单位的舌下、口腔或唇下给药。专利技术背景雌四醇是仅在妊娠期间由胎儿肝脏产生的人体类固醇。这种天然激素是在1965年由Diczfalusy及其同事在孕妇的尿液中发现的。雌四醇具有带有四个羟基的雌激素类固醇的结构。雌四醇通过15α-和16α-羟化酶两种酶在胎儿肝脏中从雌二醇和雌三醇合成。出生后新生儿肝脏迅速丧失其合成雌四醇的能力，因为这两种酶不再表达。雌四醇通过胎盘到达母体循环，并且已经在妊娠九周时在母体尿液中检测到。在妊娠中期，在母体血浆中发现高水平，在接近妊娠结束时，未结合雌四醇的浓度稳定地升高到约1ng/mL(>3nmol/L)。到目前为止，雌四醇的生理功能是未知的。雌四醇作为胎儿健康标志物的可能用途已被相当广泛地研究。然而，由于妊娠期间母体雌四醇血浆水平的个体内和个体间的变化较大，这似乎是不可行的。自2001年以来，雌四醇已被广泛研究。在人体中证明雌四醇具有较高且剂量成比例的口服生物利用度和约28小时的长终末消除半衰期。来自体外研究的结果显示，与雌激素乙炔雌二醇和17β-雌二醇不同，雌四醇与雌激素受体高度选择性地结合，对受体的ERα形式有偏好。同样地与乙炔雌二醇和特别是与17β-雌二醇相比，雌四醇不与性激素结合球蛋白(SHBG)结合，并且不会刺激体外SHBG的产生。也已经在一系列预测的、经很好验证的药理学体内大鼠模型中研究了雌四醇的性质。在这些模型中，雌四醇对阴道、子宫(子宫肌膜和子宫内膜)、体重、骨量、骨强度、热潮红和排卵(抑制)表现出雌激素作用。雌四醇的所有这些作用都是剂量依赖性的，在可比较的剂量水平下具有最大作用。令人惊奇的是，在一定程度上并且在类似于抗雌激素他莫昔芬和卵巢切除术的剂量水平，雌四醇在DMBA乳腺肿瘤模型中预防了肿瘤发展。在使用人乳腺癌细胞的体外研究中也观察到雌四醇在17β-雌二醇存在下的抗雌激素作用。包括WO2002/094275、WO2002/094276、WO2002/094278和WO2003/018026的多个专利申请中提到了雌四醇的口腔、舌下或唇下给药。这些公开中没有记载用于口腔、舌下或唇下给药的含有雌四醇的剂量单位。WO2010/033832记载了包含雌三醇化合物和药学上可接受的基质材料的口服剂型，其中口服剂型在与口腔和/或舌下腔的唾液接触的小于约300秒的时间内释放至少约90％的雌三醇化合物。US2007/286829记载了能够递送具有改善的生物利用度的乙炔雌二醇的口服给药固体剂型，所述固体剂型包含(i)约0.5μg至约50μg乙炔雌二醇和(ii)口腔溶出增强载体，其在所述固体剂型用2盎司或更少的水口服给药于患者时提供通过口腔粘膜至少15％乙炔雌二醇的吸收。US6,117,446记载了用于给药类固醇活性剂的组合的含服剂量单位，其包含生物可蚀解聚合载体和治疗有效量的雄激素剂(选自睾酮及其药理学可接受的酯)、黄体制剂(progestin)和雌激素的压制片剂。实施例记载了通过彻底混合以下组分制备的含服剂量单位：雌激素、孕激素、雄激素、聚环氧乙烷、卡波姆和硬脂酸镁。接着，通过流化床造粒将混合物造粒，将如此获得的粒子压制成片剂。在几个专利公开中已经记载了含有雌四醇的口服剂量单位。WO2002/094276记载了用于激素替代疗法方法的药物组合物，该方法包括向需要这样的疗法的人给药有效量的雌四醇，所述组合物实际上不含有孕激素或抗黄体制剂。WO2002/094276记载了基于以下配方制备含有1.5mg雌四醇，重量为185mg的雌四醇片剂：WO2002/094275记载了雌四醇在提高女性性欲方法中的用途，所述方法包括向所述女性给药有效量的雌四醇。口服给药被认为是合适的给药方式。该专利申请记载了与WO2002/094276相同的雌四醇片剂。WO2002/094279记载了雌四醇在雌性哺乳动物避孕方法中的用途，该方法包括将所述雌激素组分和孕激素组分以有效量口服给药于有生育能力的女性以抑制排卵。该国际专利申请中记载了用于185mg雌四醇片剂的以下配方。WO2003/041718记载了雌四醇在哺乳动物激素替代方法中的用途，该方法包括将雌四醇和孕激素组分以有效量口服给药于哺乳动物以预防或治疗雌激素过少症。该专利申请记载了与WO2002/094279相同的雌四醇片剂。WO2007/081206记载了雌四醇在治疗哺乳动物急性血管疾病的方法中的用途，所述方法包括根据需要将有效量的哺乳动物用雌四醇口服给药于所述哺乳动物。该专利申请记载了硬明胶胶囊的制备，每个胶囊都含有100mg雌四醇和25mg枸橼酸西地那非。WO2008/156365记载了雌四醇在治疗新生儿胎粪吸入综合征(MAS)中的用途，所述治疗包括在出生后7天内向所述新生儿给药有效量的雌激素。该国际专利申请记载了用于新生儿的包含至少1μg雌激素的栓剂，所述栓剂的特征还在于最大直径小于10mm，且重量小于0.5g。在栓剂中含有的赋形剂可基于在体温下熔化的脂类材料，或者其可基于在与水接触时溶解或崩解的亲水性组分。
技术实现思路
本专利技术提供含有雌四醇组分的口腔分散固体药物剂量单位。剂量单位在含水环境中迅速释放雌四醇。固体剂量单位易于制造并且非常适合于舌下、口腔或唇下给药。舌下、口腔和唇下给药每个都提供如下优点，即雌四醇组分不必经过消化系统并且避免首过肝脏暴露。此外，这些给药方式提供快速起效。根据本专利技术的固体剂量单位具有30-1000mg的重量，并且含有至少100μg的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分。该固体剂量单位可通过以下方法获得，所述方法包括：·提供体积中值直径为10μm至400μm的载体颗粒；·提供包含至少60重量％的水、1-40重量％的雌四醇组分并任选地包含0-40重量％的一种或多种其它药学上可接受的成分的含水液体；·将1重量份所述含水液体与0.5-20重量份所述载体颗粒混合以产生湿颗粒；·从所述湿颗粒中除去水以产生负载颗粒；·任选地将所述负载颗粒与一种或多种压片赋形剂混合；和·将所述负载颗粒或负载颗粒与所述一种或多种压片赋形剂的混合物形成固体剂量单位。对于经由固体剂量单位的舌下、口腔或唇下给药而有效地递送组分而言，将雌四醇组分快速且完全地溶解于唾液中是必不可少的。本专利技术人已经出乎意料地发现，如果以极小颗粒形式存在于固体剂量单位中，则雌四醇组分被快速释放并分散到唾液中，并且通过口腔的粘膜内层吸收。本专利技术还提供制备上述固体剂量单位的方法，所述方法包括以下步骤：·提供体积中值直径为10μm至400μm的载体颗粒；·提供包含至少60重量％的水、1-40重量％的雌四醇组分并任选地包含0-40重量％的一种或多种其它药学上可接受的成分的含水液体；·将1重量份所述含水液体与0.5-20重量份所述载体颗粒混合以产生湿颗粒；·从所述湿颗粒中除去水以产生负载颗粒；·任选地将所述负载颗粒与一种或多种压片赋形剂混合；和·将所述负载颗粒或负本文档来自技高网...

【技术保护点】
重量为30‑1000mg的口腔分散固体药物剂量单位，所述剂量单位含有至少100μg的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分；其中所述固体剂量单位可以通过以下方法获得，所述方法包括：·提供体积中值直径为10μm至400μm的载体颗粒；·提供包含至少60重量％的水、1‑40重量％的雌四醇组分并任选地包含0‑40重量％的一种或多种其它药学上可接受的成分的含水液体；·将1重量份所述含水液体与0.5‑20重量份所述载体颗粒混合以产生湿颗粒；·从所述湿颗粒中除去水以产生负载颗粒；·任选地将所述负载颗粒与一种或多种压片赋形剂混合；和·将所述负载颗粒或负载颗粒与所述一种或多种压片赋形剂的混合物形成固体剂量单位。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.18 EP 15172755.91.重量为30-1000mg的口腔分散固体药物剂量单位，所述剂量单位含有至少100μg的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分；其中所述固体剂量单位可以通过以下方法获得，所述方法包括：·提供体积中值直径为10μm至400μm的载体颗粒；·提供包含至少60重量％的水、1-40重量％的雌四醇组分并任选地包含0-40重量％的一种或多种其它药学上可接受的成分的含水液体；·将1重量份所述含水液体与0.5-20重量份所述载体颗粒混合以产生湿颗粒；·从所述湿颗粒中除去水以产生负载颗粒；·任选地将所述负载颗粒与一种或多种压片赋形剂混合；和·将所述负载颗粒或负载颗粒与所述一种或多种压片赋形剂的混合物形成固体剂量单位。2.如权利要求1所述的剂量单位，其中所述剂量单位的重量为40-500mg。3.如权利要求1或2所述的剂量单位，其中所述剂量单位含有0.3-100mg的所述雌四醇组分。4.如前述权利要求中任一项所述的剂量单位，其中所述雌四醇组分是雌四醇。5.如前述权利要求中任一项所述的剂量单位，其中所述剂量单位含有至少20重量％的甘露糖醇。6.如前述权利要求中任一项所述的剂量单位，其中所述剂量单位含有0.1-20重量％的崩解剂，所述崩解剂选自改性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素及其组合。7.如前述权利要求中任一项所述的固体剂量单位，其用于医学治疗或用于女性激素替代疗法的用途，所述用途包括所述剂量单位的舌下、口腔或唇下给药。8.如权利要求7所述的用于所述用途的固体剂量单位，所述用途包括在至少1周的时段期间每日一次给药。9.女性避孕方法，所述方法包括根据权利要求1-6中任一项所述的剂量单位的舌下、口腔或唇下给药。10.如权利要求9所述的方法，所述方法包括在至少1周的时段期间每日一次给药。11.制备如前述权利要求中任一项所述的固体剂量单位的方法，所述方法包括以下步骤：·提供体积中值直径为10μm至400μm的载体颗粒；·提供包含至少60重量％的水、1-40重量％的雌四醇组分并任选地包含0-40重量％的一种或多种其它药学上可接受的成分的含水液体；·将1重量份所述含水液体与0.5-20重量份所述载体颗粒混合以产生湿颗粒；·从所述湿颗粒中除去水以产生负载颗粒；·任选地将所述负载颗粒与一种或多种压...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·F·I·哈斯帕特，J·J·普拉图，D·J·M·范登赫费尔，
申请(专利权)人：密特拉制药公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE