一种合成2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑甲基丙酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种合成2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑甲基丙酸的制备方法，S1：将3，5‑二(三氟甲基)溴苯溶于有机溶剂中，并滴加到异丙基氯化镁中，得到格式试剂；将吗啉酰胺溶于有机溶剂中，再滴加入格式试剂中，得到2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑甲基丙基‑1‑酮；S2：将步骤S1中得到的2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑甲基丙基‑1‑酮溶于有机溶剂中，得到2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑溴‑2‑甲基丙基‑1‑酮；S3：将步骤S2中得到的2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑溴‑2‑甲基丙基‑1‑酮溶于有机溶剂中，加入溴化锌，得到2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑甲基丙酸甲酯；S4：将步骤S3中得到的2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑甲基丙酸甲酯溶于有机溶剂，加入碱的水溶液中，得到2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑甲基丙酸。

【技术实现步骤摘要】
一种合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法
本专利技术涉及有机化学合成的
，具体的说，是指一种合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法。
技术介绍
2014年10月10日美国FDA批准Helsinn公司研制的奈妥吡坦(netupitant)和帕洛诺司琼(palonosetron)的复方药在美国上市，能够有效预防癌症化疗急性期和延迟期产生的恶心和呕吐。该药是由奈妥吡坦(300mg)和帕洛诺司琼(0.50mg)组成。可见，奈妥吡坦在医药行业的重要性。但到目前为止，奈妥吡坦的合成工艺仍然是困扰化学家的一个难题，其中，最主要的一个片段2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的合成路线存在很大的问题(原料成本贵、反应安全系数低)。因此，对2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸合成工艺的研究尤为重要。2006年，FabienneHoffmann-Emery等人用3,5-二(三氟甲基)溴苯为起始原料采用以下路线经4步反应制得到目标产物(参见“EfficientSynthesisofNovelNK1ReceptorAntagonists:Selective1,4-AdditionofGrignardReagentsto6-ChloronicotinicAcidDerivatives”J.Org.Chem.2006,vol.71,p.2000-2008)。此方法虽然工艺步骤较少，但条件苛刻。尤其是在第二步通过高压釜，反应危险系数较高，生产排污量大，易造成环境污染。反应式如下：2016年，安徽合肥利夫生物科技有限公司同样以3,5-二(三氟甲基)溴苯为起始原料，通过两步反应得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(“一种奈妥吡坦中间体2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的合成方法”CN105541594A,2016)。此方法虽然步骤简单，但第一步用到钯配体比较昂贵、收率较低。反应式如下：
技术实现思路
本专利技术提供一种合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，用于解决现有技术中存在：反应危险系数较高，生产排污量大、易造成环境污染、辅料价格昂贵，收率较低等技术问题。为了解决上述技术问题，达到制备成本低、工艺操作方便、安全、总收率高的有益效果，本专利技术通过以下技术方案实现：包括以下步骤：S1：将3，5-二(三氟甲基)溴苯溶于有机溶剂中，并缓慢滴加到异丙基氯化镁中，滴加完毕后反应2-3h，得到格式试剂；将吗啉酰胺溶于有机溶剂中，在0～5℃下，再缓慢滴加入格式试剂中，待滴加完毕后，反应4～5h，待反应完毕后，淬灭、分离、纯化，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮；S2：将步骤S1中得到的2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮溶于有机溶剂中，在0℃下滴加溴素，滴加完毕后，回到室温反应10-12h，待反应完毕后，淬灭、分离、纯化，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮；S3：将步骤S2中得到的2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮溶于有机溶剂中，加入溴化锌，在惰性条件下，将温度升至100℃，反应6(±0.5)h，待反应完毕后，淬灭、分离、纯化，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯；S4：将步骤S3中得到的2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯溶于有机溶剂，加入碱的水溶液中，将温度升至100℃，反应6(±0.5)h，待反应完毕后，淬灭、分离、纯化，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸。化学反应式：(1)：3，5-二(三氟甲基)溴苯、吗啉酰胺、异丙基氯化镁反应制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮(2)：通过2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮的溴代反应制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮(3)：2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮通过重排得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(4)2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯皂化得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸为了更好的实现本专利技术，进一步的，步骤S1中有机溶剂与3，5-二(三氟甲基)溴苯的质量比为4～6:1；步骤S1中所述的3，5-二(三氟甲基)溴苯、吗啉酰胺、异丙基氯化镁的摩尔比为1︰0.7-0.9︰1.2～1.4。为了更好的实现本专利技术，进一步的，步骤1)中所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚中的一种或两种，优选为经干燥的四氢呋喃。为了更好的实现本专利技术，进一步的，步骤S2中有机溶剂与2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮的质量比为7～9:1；步骤S2中所述的2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮、溴素的摩尔比为1︰1.3～1.5。为了更好的实现本专利技术，进一步的，步骤2)中所述的有机溶剂为四氯化碳、三氯甲烷中的一种或两种。为了更好的实现本专利技术，进一步的，步骤S3中有机溶剂与2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮的质量比为4～6:1；步骤S3中所述的2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮、溴化锌的摩尔比为1︰0.03-0.05。为了更好的实现本专利技术，进一步的，步骤3)中所述的有机溶剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯中的一种或两种，优选为经干燥的原甲酸三甲酯。为了更好的实现本专利技术，进一步的，步骤S4中有机溶剂与2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯的质量比为8～10:1；步骤S4中2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯、碱的摩尔比为1︰1.9-2.1。为了更好的实现本专利技术，进一步的，步骤4)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇中的一种或两种，优选为经干燥的乙醇。为了更好的实现本专利技术，进一步的，步骤S4中所述的分离纯化操作为：反应体系中加甲基叔丁基醚萃取杂质，水相再用盐酸调至Ph＝1-2，有固体析出，过滤。为了更好的实现本专利技术，进一步的，所有的萃取所用萃取剂为甲基叔丁基醚。本专利技术与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：(1)本专利技术采用制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的方法中均采用常见试剂，原料成本低，合成工艺短，收率高，无苛刻的反应条件，安全、操作方便，且对环境友好，适合于大规模工业化生产。附图说明通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本专利技术的其他特征、目的和优点将会变得更为明显：图1为本专利技术步骤S1中通过核磁检测后显示的峰图；图2为本专利技术步骤S2中通过核磁检测后显示的峰图；图3为本专利技术步骤S4中通过核磁检测后显示的峰图。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步地详细说明，但本专利技术的实施方式不限于此。实施例1：一种合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，如下化学反应式所示：其中S1制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮的具体参数：将异丙基氯化镁(42g，1.3eq)加到三口瓶中，在0℃下，滴加3，5-二(三氟甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑甲基丙酸的制备方法，其特征在于：S1：将3，5‑二(三氟甲基)溴苯溶于有机溶剂中，并滴加到异丙基氯化镁中，滴加完毕后反应2‑3h，得到格式试剂；将吗啉酰胺溶于有机溶剂中，在0～5℃下，再滴加入格式试剂中，待滴加完毕后，反应4～5h，待反应完毕后，淬灭、分离、纯化，得到2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑甲基丙基‑1‑酮；S2：将步骤S1中得到的2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑甲基丙基‑1‑酮溶于有机溶剂中，在0℃下滴加溴素，滴加完毕后，回到室温反应10‑12h，待反应完毕后，淬灭、分离、纯化，得到2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑溴‑2‑甲基丙基‑1‑酮；S3：将步骤S2中得到的2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑溴‑2‑甲基丙基‑1‑酮溶于有机溶剂中，加入溴化锌，在惰性条件下，将温度升至100℃，反应6(±0.5)h，待反应完毕后，淬灭、分离、纯化，得到2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑甲基丙酸甲酯；S4：将步骤S3中得到的2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑甲基丙酸甲酯溶于有机溶剂，加入碱的水溶液中，将温度升至100℃，反应6(±0.5)h，待反应完毕后，淬灭、分离、纯化，得到2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑甲基丙酸。...

【技术特征摘要】
2017.09.21 CN 20171086067571.一种合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于：S1：将3，5-二(三氟甲基)溴苯溶于有机溶剂中，并滴加到异丙基氯化镁中，滴加完毕后反应2-3h，得到格式试剂；将吗啉酰胺溶于有机溶剂中，在0～5℃下，再滴加入格式试剂中，待滴加完毕后，反应4～5h，待反应完毕后，淬灭、分离、纯化，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮；S2：将步骤S1中得到的2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮溶于有机溶剂中，在0℃下滴加溴素，滴加完毕后，回到室温反应10-12h，待反应完毕后，淬灭、分离、纯化，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮；S3：将步骤S2中得到的2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮溶于有机溶剂中，加入溴化锌，在惰性条件下，将温度升至100℃，反应6(±0.5)h，待反应完毕后，淬灭、分离、纯化，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯；S4：将步骤S3中得到的2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯溶于有机溶剂，加入碱的水溶液中，将温度升至100℃，反应6(±0.5)h，待反应完毕后，淬灭、分离、纯化，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸。2.根据权利要求1所述的合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于：步骤S1中有机溶剂与3，5-二(三氟甲基)溴苯的质量比为4～6:1；步骤S1中所述的3，5-二(三氟甲基)溴苯、吗啉酰胺、异丙基氯化镁的摩尔比为1︰0.7-0.9︰1.2～1.4。3.根据权利要求1所述的合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述的有机溶剂为四氢呋喃...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗建业，李亮，郭鹏，
申请(专利权)人：爱斯特成都生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51