一种提高祖师麻甲素生物利用度的祖师麻总香豆素巴布剂制造技术

本发明专利技术提供了一种含祖师麻甲素的祖师麻总香豆素巴布剂，包括以下成分：祖师麻总香豆素提取物，聚丙烯酸钠NP700，甘羟铝，乙二胺四乙酸二钠，丙三醇，去离子水；其质量比为0.85‑1.05:5.5‑6.5:0.14‑0.18:0.12‑0.20:30‑35:40‑50；所述祖师麻总香豆素提取物中，总香豆素含量不少于总固体的50wt%，祖师麻甲素含量不少于总固体的20wt%。本发明专利技术所制备祖师麻总香豆素巴布剂中祖师麻甲素具有明显缓释特征，克服了市售祖师麻片中祖师麻甲素吸收和消除比较快，半衰期比较短，生物利用度比较低，血药浓度的波动性比较大的缺点；在经皮给药途径中祖师麻甲素能较好的实现经皮吸收，并且在持续贴敷的情况下可较长时间维持稳定有效的血药浓度，同时提高了生物利用度。

An increase of daphnetin bioavailability of total cumarin agent of Babu

The invention provides a daphnetin containing the total cumarin Babu agent comprises the following components: total cumarin extract, sodium polyacrylate NP700, two sodium EDTA, aluminium glycinate, glycerin, deionized water; the mass ratio of 0.85 1.05:5.5 6.5:0.14 0.18:0.12 0.20:30 35:40 by 50; the total cumarin extract, total coumarin content not less than the total solid 50wt%, daphnetin content is not less than the total solid 20wt%. The prepared Zushima founder Babu agent in Macheng of Total Coumarins of triptolide has obvious sustained release characteristics, overcome the commercially available Zushima tablets daphnetin absorption and elimination of relatively fast, short half-life, low bioavailability, fluctuation of blood drug concentration greater defect in transdermal; administration of daphnetin can better achieve percutaneous absorption, and can be a long time to maintain stable and effective blood concentration in continuous sticking conditions, and improve the bioavailability.

【技术实现步骤摘要】
一种提高祖师麻甲素生物利用度的祖师麻总香豆素巴布剂
本专利技术涉及一种提高祖师麻甲素生物利用度的祖师麻总香豆素巴布剂的制备，属于医药制药

技术介绍
祖师麻为瑞香科植物黄瑞香DaphnegiraldiiNitsche、陕甘瑞香DaphnetanguticaMaxim．或凹叶瑞香DaphneretusaHemsl.的干燥根皮与茎皮，收载于1977年版《中国药典》一部，具有祛风湿，活血止痛的作用，临床常用于风湿痹痛，关节炎，类风湿性关节痛。香豆素类成分是祖师麻中主要成分，而祖师麻甲素是含量最高的香豆素类化合物，小鼠热板法、电刺激法、醋酸扭体抑制法和热水刺激小鼠翘尾测痛法等多种实验模型，均显示祖师麻甲素具有显著的镇痛作用；对大鼠蛋清和右旋糖酐所致的两种急性实验性“关节炎”均有明显抑制作用，比同样剂量的水杨酸钠作用略强。但是祖师麻甲素的药代动力学研究结果（刘嘉,狄留庆,单进军,等.瑞香素不同给药途径在大鼠体内的药动学研究[J].中草药,2009,40(l):106.）显示，经静脉注射给药和灌胃给药后，在体内的代谢较快，半衰期较短，用药次数及血药浓度波动均较大，而且口服对胃肠道有刺激性。经皮给药系统可避免口服给药可能发生的胃肠刺激性及肝脏首过效应等缺陷，并具有恒定的血药浓度或药理效应，延长作用时间等优点。然而，目前尚无以祖师麻有效部位祖师麻总香豆素作为制剂原料的透皮吸收制剂—巴布剂的研究报道。
技术实现思路
针对祖师麻甲素口服和静脉注射给药后，吸收和消除均比较快，半衰期比较短，生物利用度比较低，血药浓度的波动性比较大的问题，本专利技术提供一种提高祖师麻甲素生物利用度的祖师麻总香豆素巴布剂。本专利技术的另一目的是提供一种上述祖师麻总香豆素巴布剂的制备方法。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案。一种含祖师麻甲素的祖师麻总香豆素巴布剂，包括以下成分：祖师麻总香豆素提取物，聚丙烯酸钠NP700，甘羟铝，乙二胺四乙酸二钠，丙三醇，去离子水；其质量比为0.85-1.05:5.5-6.5:0.14-0.18:0.12-0.20:30-35:40-50。所述祖师麻总香豆素提取物，总香豆素含量不少于总固体的50wt%，祖师麻甲素含量不少于总固体的20wt%。所述祖师麻总香豆素提取物，为从祖师麻中提取，采用以下方法制备：将祖师麻饮片以12-16重量倍的浓度为50%-70%（v/v）的乙醇以3-5mL/min/kg渗漉提取，收集渗漉液，回收乙醇，浓缩至无醇味，加水分散使浓度为0.05-0.1g/mL，3000-5000r/min转速离心20-30分钟，沉淀加2-5重量倍的热水混悬，再次离心，合并两次离心液，用0.5-1mol/L盐酸调pH3.0，按6-8倍柱体积上样，通过D-101大孔树脂柱（柱的径高比为1：5），流速为2倍柱体积每小时，先以4倍柱体积的水洗脱，弃去水洗脱液，再以5倍柱体积的50%乙醇洗脱，洗脱液流速仍为2倍柱体积每小时。收集50%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩至无醇味，加适量水分散，用等量乙酸乙酯萃取5次，合并乙酸乙酯提取液，回收乙酸乙酯后残留物冷冻干燥成干浸膏，即得祖师麻总香豆素提取物。优选地，上述祖师麻总香豆素巴布剂中还含有氮酮，其含量为3wt%。上述祖师麻总香豆素巴布剂，采用以下方法制备获得：（1）取丙三醇，依次加入聚丙烯酸钠NP700、甘羟铝、乙二胺四乙酸二钠，搅拌，混合均匀，得到混合物Ⅰ；（2）取去离子水，加入祖师麻总香豆素提取物，超声至分散均匀，得到混合物Ⅱ；（3）将混合物Ⅱ缓缓加入到混合物Ⅰ中，边加边搅拌，充分搅拌均匀，得膏体；（4）将膏体用涂布机涂布至无纺布上，稍晾，即得。作为优选，步骤（2）中添加祖师麻总香豆素提取物后再加入氮酮。本专利技术具有以下优点：中药提取物是一个复杂的整体，将产生许多未知因素影响巴布剂的成型。本专利技术摒弃那种先研究巴布剂空白基质配比，空白基质成型后再加入中药提取物的方法，在巴布剂成型工艺研究过程中始终是含药研究。本专利技术还对各基质组分和药物的添加顺序进行了优化，在巴布剂成型时，先分别制备混合物Ⅰ和混合物Ⅱ，混合物Ⅰ：按顺序依次添加丙三醇、聚丙烯酸钠NP700、甘羟铝、乙二胺四乙酸二钠；混合物Ⅱ：按顺序依次添加去离子水、祖师麻总香豆素提取物；每加入一种基质均充分混匀后再加入下一种。然后再将混合物Ⅱ缓缓添加至混合物Ⅰ中，边加边搅拌，直至混合均匀。本专利技术所采用的基质优选方式既保证了巴布剂理想的黏着力，良好的延展性和强度，又保证了巴布剂良好的释药性。本专利技术所制备祖师麻总香豆素巴布剂中祖师麻甲素具有明显缓释特征，克服了市售祖师麻片中祖师麻甲素吸收和消除比较快，半衰期比较短，生物利用度比较低，血药浓度的波动性比较大的缺点；在经皮给药途径中祖师麻甲素能较好的实现经皮吸收，并且在持续贴敷的情况下可较长时间维持稳定有效的血药浓度，同时提高了生物利用度。附图说明图1为祖师麻甲素在大鼠血浆中的高效液相色谱图；图2为不同途径单剂量给药后大鼠的平均血药浓度-时间曲线。具体实施方式下面结合实施例和附图对本专利技术做进一步说明，但本专利技术不受下述实施例的限制。实施例1祖师麻总香豆素的制备。将祖师麻以12体积倍的60%（v/v）乙醇以3mL/min/kg渗漉提取12h，收集渗漉液，回收乙醇，浓缩至无醇味，加水分散使浓度为0.05g/mL，3000r/min转速离心20分钟，沉淀加2重量倍的热水混悬，再次离心，合并两次离心液，用1mol/L盐酸调pH3.0，按6倍柱体积上样，通过D-101大孔树脂柱（柱的径高比为1:5），流速为2倍柱体积每小时，先以4倍柱体积的水洗脱，弃去水洗脱液，再以5倍柱体积的50%乙醇洗脱，洗脱液流速仍为2倍柱体积每小时。收集50%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩至无醇味，加适量水分散，用等量乙酸乙酯萃取5次，合并乙酸乙酯提取液，回收乙酸乙酯后残留物冷冻干燥即得祖师麻总香豆素提取物。经检测祖师麻总香豆素含量为51.20%，祖师麻甲素含量为20.50%。实施例2含祖师麻甲素的祖师麻总香豆素巴布剂的制备。2.1巴布剂的制备（1）取32g丙三醇，依次加入5.5g聚丙烯酸钠NP700、0.14g甘羟铝、0.12g乙二胺四乙酸二钠，搅拌，混合均匀，得到溶液Ⅰ；（2）取45g去离子水，依次加入0.934g实施例1中祖师麻总香豆素提取物、2.51g氮酮，超声至分散均匀，得到溶液Ⅱ；（3）将溶液Ⅱ缓缓加入到溶液Ⅰ中，边加边搅拌，充分搅拌均匀，得膏体；（4）将膏体用涂布机涂布至无纺布上，使每100cm2无纺布含膏量为6g，每克膏体的祖师麻总香豆素提取物含量为10.84mg，稍晾，即得巴布剂S1。2.2巴布剂的制备（1）取35g丙三醇，依次加入6.2g聚丙烯酸钠NP700、0.14g甘羟铝、0.18g乙二胺四乙酸二钠，搅拌，混合均匀，得到溶液Ⅰ；（2）取48g去离子水，依次加入1.011g实施例1中祖师麻总香豆素提取物、2.71g氮酮，超声至分散均匀，得到溶液Ⅱ；（3）将溶液Ⅱ缓缓加入到溶液Ⅰ中，边加边搅拌，充分搅拌均匀，得膏体；（4）将膏体用涂布机涂布至无纺布上，使每100cm2无纺布含膏量为6g，每克膏体的祖师麻总香豆素提取物含量为10.84mg，稍晾，即得巴布剂S2。2.3巴布剂的制备（1）取20g丙三醇，依次加本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含祖师麻甲素的祖师麻总香豆素巴布剂，其特征在于，包括以下成分：祖师麻总香豆素提取物，聚丙烯酸钠NP700，甘羟铝，乙二胺四乙酸二钠，丙三醇，去离子水；其质量比为0.85‑1.05: 5.5‑6.5: 0.14‑0.18: 0.12‑0.20: 30‑35: 40‑50。

【技术特征摘要】
1.一种含祖师麻甲素的祖师麻总香豆素巴布剂，其特征在于，包括以下成分：祖师麻总香豆素提取物，聚丙烯酸钠NP700，甘羟铝，乙二胺四乙酸二钠，丙三醇，去离子水；其质量比为0.85-1.05:5.5-6.5:0.14-0.18:0.12-0.20:30-35:40-50。2.根据权利要求1所述的祖师麻总香豆素巴布剂，其特征在于，祖师麻总香豆素提取物中，总香豆素含量不少于总固体的50wt%，祖师麻甲素含量不少于总固体的20wt%。3.根据权利要求1所述的祖师麻总香豆素巴布剂，其特征在于，祖师麻总香豆素提取物，采用以下方法从祖师麻中提取：将祖师麻饮片以12-16重量倍的浓度为50%-70%（v/v）的乙醇以3-5mL/min/kg渗漉提取，收集渗漉液，回收乙醇，浓缩至无醇味；加水分散使浓度为0.05-0.1g/mL，3000-5000r/min转速离心20-30分钟，沉淀加2-5重量倍的热水混悬，再次离心，合并两次离心液，用0.5-1mol/L盐酸调pH3.0；按6-8倍柱体积上样，通过D-101大孔树脂柱（柱的径高比为1：5），流...

【专利技术属性】
技术研发人员：张超，郭菲，林桂涛，盛华刚，王喃喃，
申请(专利权)人：山东中医药大学，
类型：发明
国别省市：山东,37