一种大黄酸的合成工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种大黄酸的全合成工艺，将胡桃醌与3‑M‑1‑(甲氧基)‑1,3‑丁二烯经双烯合成得混合物，经精制后水解得大黄酸。

【技术实现步骤摘要】
一种大黄酸的合成工艺
本专利技术涉及一种化合物的合成工艺。
技术介绍
大黄是蓼科蓼属多年生草本植物，是一种常用中药，药用部位为根及根茎。我国四川北部和甘肃是药用大黄的主要生产基地。大黄始载于《神农本草经》，有记载“主下淤血、血闭、寒热、破症瘕积聚、留饮宿食，荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，调中化食，安和五脏”。近几十年，大黄的临床研究取得了突破性的进展，大黄在治疗急性胃、十二指肠出血、消化性溃疡、急性胰腺炎、胆道疾病(如急性胆囊炎、胆石症、胆道蛔虫症、胆道出血等)、急性病毒性肝炎、高胆红素血症、慢性肾功能衰竭、高脂血症、肥胖症、血症等病症都体现出独特的疗效。其中研究发现大黄中主要成份蒽醌化合物在治疗白血病和抑制肿瘤细胞中效果显著，国内外学者开始重新关注。大黄的主要有效化学成分大黄酸、大黄酚、大黄素，大黄酸具有抗肿瘤、抗炎、抗菌、降血酯及调节肾功能等作用。近年来发现在治疗糖尿病肾病中体现出独特的疗效。大黄酸在植物界分布广泛，但含量较低，大黄中蒽醌总含量仅有3%-5%，提取量较少，成本较高。用化学方法合成大黄酸具有较好的市场效益，也有利于环保和产品质量。目前大黄酸的合成有半合成与全合成二种方式。半合成工艺依赖天然资源，需要消耗大量的植物资源，具有局限性。如中国专利技术专利（申请号201110200055.3、201310657900.9）公开了从芦荟大黄酸为原料经乙酰化制成三乙酰芦荟大黄素，然后经铬氧化制成双醋瑞因，最后脱乙酰合成大黄酸的半合成大黄酸的合成工艺；如《四川化工与腐蚀控制》2001年第五期第1-2页公开了以大黄为原料，经提取出大黄酚，经乙酰化处理，再氧化成双醋瑞因，最后脱乙酰合成大黄酸的半合成大黄酸的合成工艺。全合成相对于半合成，因为不依赖自然资源而具有优势，如中国专利技术专利（申请号200410103346.0、200610106762.5）公开了以3-硝基邻苯二甲酸酐和问甲酚为起始原料，经傅克酰化反应、铁粉还原反应、重氮化反应、水解反应、环合制备中间体大黄酚，然后经乙酰化处理，再氧化成双醋瑞因，最后脱乙酰合成大黄酸的半合成大黄酸的全合成工艺；如广东药学院张德志的硕士毕业论文《大黄的化学成分及有效成分大黄酸的本合成研究》公开了以Micheal加成反应制备大黄酸的全合成工艺。全合成工艺目前均处于实验室阶段，还未有产业化的生产，这主要与目前全合成的工艺可行性有关，如以3-硝基邻苯二甲酸酐和间甲酚为起始原料的全合成工艺存在的问题：（1）傅克反应以间甲酚为溶剂，产物分离较困难；（2）重氮化产物水溶性差，在重氮化过程中易析出，影响重氮化效果和收率，水解产物质量不易控制。因此，迫切需要开发一种新型的、可工业化的大黄酸全合成工艺。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型的大黄酸全合成工艺。本专利技术公开的合成工艺为胡桃醌与3-M-1-(甲氧基)-1,3-丁二烯经双烯合成得混合物，经精制处于异构体后水解得大黄酸，其中M选自-CN、-CF3、-CCl3。胡桃醌考虑由1,5-二萘酚为原料制备，3-M-1-(甲氧基)-1,3-丁二烯由3-氯-1-(甲氧基)-1,3-丁二烯为原料合成,其中M选自-CN、-CF3、-CCl3。本专利技术所述的大黄酸全合成工艺具体步骤如下：（1）取3-M-1-(甲氧基)-1,3-丁二烯溶于甲苯液，加入胡桃醌，加热回流，真空蒸除甲苯，所得产物用石油醚结晶，去除异构体。（2）上述石油醚结晶产物溶解于盐酸乙醇液中，加热回流，冷却过滤得粗品，粗品加碱溶解，过滤后，加酸析出。本专利技术所述的大黄酸优选的全合成工艺具体步骤如下：取3-M-1-(甲氧基)-1,3-丁二烯溶于甲苯液，加入胡桃醌，氮气保护下，缓慢加热至回流，回流12小时后，真空蒸除甲苯。所得产物用石油醚结晶，去除异构体。上述石油醚结晶产物溶解于30%的盐酸乙醇液中，加热回流10小时，冷却过滤得粗品，粗品加碱溶解，过滤后，加酸析出。具体实施方式下面的实施例仅仅用于进一步解释本专利技术，而不是对本专利技术范围的限制。实施例13-氰基-1-(甲氧基)-1,3-丁二烯由3-氯-1-(甲氧基)-1,3-丁二烯为原料合成。取1-甲氧基-3-氯-丁二烯溶解于乙醇溶液中，在10-20℃，搅拌下滴加15%的氰化钠水溶液（氰化钠摩尔为1.01，氰化钠稍过量），真空蒸去乙醇，用甲苯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥后，待用。实施例2取3-氰基-1-(甲氧基)-1,3-丁二烯溶于甲苯液，加入胡桃醌，氮气保护下，缓慢加热至回流，回流12小时后，真空蒸除甲苯。所得产物用石油醚结晶，去除异构体。结晶产物溶解于30%的盐酸乙醇液中，加热回流10小时，冷却过滤得粗品，粗品加碱溶解，过滤后，加酸析出，大黄酸收率达52%。实施例3取3-三氯甲基-1-(甲氧基)-1,3-丁二烯溶于甲苯液，加入胡桃醌，氮气保护下，缓慢加热至回流，回流12小时后，真空蒸除甲苯。所得产物用石油醚结晶，去除异构体。结晶产物溶解于30%的盐酸乙醇液中，加热回流10小时，冷却过滤得粗品，粗品加碱溶解，过滤后，加酸析出，大黄酸收率达60%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种大黄酸的全合成工艺，其特征在于胡桃醌与3‑M‑1‑(甲氧基)‑1,3‑丁二烯经双烯合成得混合物，经精制后水解得大黄酸，其工艺步骤如下：（1）取3‑M‑1‑(甲氧基)‑1,3‑丁二烯溶于甲苯液，加入胡桃醌，加热回流，真空蒸除甲苯，所得产物用石油醚结晶，去除异构体；

【技术特征摘要】
1.一种大黄酸的全合成工艺，其特征在于胡桃醌与3-M-1-(甲氧基)-1,3-丁二烯经双烯合成得混合物，经精制后水解得大黄酸，其工艺步骤如下：（1）取3-M-1-(甲氧基)-1,3-丁二烯溶于甲苯液，加入胡桃醌，加热回流...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡汉峰，谢和兵，李庆宜，
申请(专利权)人：常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32