一种具有光响应降解的瘤可宁前体化合物及其制备与应用制造技术

本发明专利技术公开了一种具有光响应降解的瘤可宁前体化合物及其制备与应用。本发明专利技术涉及一种具有光响应释放的瘤可宁纳米前体化合物、制备方法及其应用，所述前体化合物结构如式(I)所示。本发明专利技术的有益效果主要体现在：本发明专利技术的瘤可宁前药分子中含有光敏感基团，通过它与强疏水基团连接。此后以生物相容性良好的介孔氧化硅(MSNs)为载体，可以将疏水性的光响应瘤可宁前药分子吸附到MSNs的孔道中。在光照下，疏水性的前药分子可降解为亲水性的瘤可宁分子，便于从介孔氧化硅中逃逸，发挥药效。此种方法可实现药物的光控释放，以解决现有技术中瘤可宁制剂释放不完全和暴释，无法定时、定点释放，从而引起的剧烈毒副作用的问题。

A neoplastic precursor compound with photoresponse and its preparation and Application

The present invention discloses a neoplastic precursor compound with photoresponse degradation and its preparation and application. The invention relates to a tumor releasing nanosized precursor compound with light response release, a preparation method and its application. The precursor compound structure is shown in formula (I). The beneficial effect of the invention is mainly reflected in the presence of a light sensitive group in the neoplastic prodrug molecule of the invention, which is connected with the strong hydrophobic group through it. After that, the biocompatible mesoporous silica (MSNs) was used as a carrier to adsorb the hydrophobic light responsive prodrug molecules into the channel of MSNs. Under light, hydrophobic precursor molecules can be degraded into hydrophilic tumor molecules, which can escape from mesoporous silica and play an effective role. This method can realize the light controlled release of drugs, so as to solve the serious toxic and side effects caused by incomplete release and burst release, unable to release regularly and fixed-point in the existing technology.

【技术实现步骤摘要】
一种具有光响应降解的瘤可宁前体化合物及其制备与应用(一)
本专利技术涉及一种具有光响应降解的瘤可宁前体化合物、制备方法及其应用。(二)
技术介绍
瘤可宁(苯丁酸氮芥，Chlorambucil)是一种作用于DNA结构的抗肿瘤药，主要用于慢性淋巴细胞白血病，也适用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、卵巢癌。但具，小分子的瘤可宁对肿瘤组织缺乏选择性，存在强烈的骨髓和神经细胞毒副作用，一般不能直接用药。近年来，研制瘤可宁的控释体系是提高药效、降低毒副作用的有效途径。在众多环境敏感的药物控释策略中，光控药物控释体系可主动对目标分子进行精确调控，实现基因/药物的“定时、定点、定速”释放。通常实现光响应功能主要依赖于前体化合物分子中的光敏基团在特定光刺激下发生结构变化，如：构象、亲疏水性、化学键断裂等变化。常用的光敏基团主要有偶氮苯、邻叠氮萘醌、螺吡喃、芘、香豆素和硝基苄基等，其中尤其以硝基苄基的研究最为广泛。本项目以硝基苄基作为光扳机，合成一种紫外光响应的瘤可宁前体化合物分子，并将其包埋到介孔氧化硅纳米粒子中(MSNs)中，构建得到具有紫外光刺激释放的纳米载药系统。在365nm紫外光照射下，疏水性的瘤可宁前体化合物分子发生光降解，释放出其中的瘤可宁活性分子，进而发挥药效。(三)
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种具有光响应释放的瘤可宁纳米前体化合物、制备方法及其应用，以解决现有技术中瘤可宁制剂释放不完全和暴释，无法定时、定点释放，从而引起的剧烈毒副作用的问题。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种光响应瘤可宁前体化合物分子，其结构式如式(I)所示：本专利技术的瘤可宁前药分子中含有光敏感基团，通过它与强疏水基团连接。此后以生物相容性良好的介孔氧化硅(MSNs)为载体，可以将疏水性的光响应瘤可宁前药分子吸附到MSNs的孔道中。在光照下，疏水性的前药分子可降解为亲水性的瘤可宁分子，便于从介孔氧化硅中逃逸，发挥药效。此种方法可实现药物的光控释放，以解决现有技术中瘤可宁制剂释放不完全和暴释，无法定时、定点释放，从而引起的剧烈毒副作用的问题。本专利技术还涉及所述光响应瘤可宁前体化合物分子的制备方法，所述方法包括：以式(II)所示的含十六烷基硝基苄基衍生物为原料，在缩合剂和催化剂存在下，与瘤可宁进行偶联反应，制得所述带光响应瘤可宁前体化合物；所述的缩合剂为N,N’-二环己基碳二酰亚胺，所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶，所述含十六烷基硝基苄基衍生物、瘤可宁、缩合剂、催化剂摩尔用量之比为：1：1～1.5：1.2～2：0.12～0.36；涉及的反应式如下：所述偶联反应可在无水二氯甲烷，无水三氯甲烷或者无水N,N-二甲基甲酰胺中进行，溶剂用量优选为20～40mL/mmolC16-S-S-COOH。优选在无水二氯甲烷(CH2Cl2)中进行。无水CH2Cl2制备方法为：市售CH2Cl2经氢化钙加热回流4小时，蒸馏获得。所述含十六烷基硝基苄基衍生物、瘤可宁、缩合剂、催化剂摩尔之比优选为：1：1：1.2：0.12。具体的，所述方法如下：将摩尔用量之比为1：1～1.5：1.2～2：0.12～0.36的含十六烷基硝基苄基衍生物、瘤可宁、缩合剂、催化剂依次溶于有机溶剂中，先0～5℃反应1小时，然后自然升至室温并保持反应24小时；过滤(去除生成的白色固体：副产物N,N’-二环己基脲(DCU))，滤液经过提纯得到光响应瘤可宁前体化合物；所述有机溶剂为无水二氯甲烷、无水三氯甲烷或者无水N,N-二甲基甲酰胺。所述的提纯方法为：滤液减压浓缩后，经硅胶柱层析分离得到白色固体产物，淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚(1:10～20)，产率75％。本专利技术还涉及利用所述光响应瘤可宁前体化合物分子制备光敏感纳米药物输送体系及其在光控药物释放中的应用。该纳米药物是以生物相容性良好的介孔氧化硅(MSNs)为载体，将疏水性的光响应瘤可宁前体化合物分子吸附到介孔氧化硅的控到中。在365nm光的触发下，瘤可宁前体化合物降解为瘤可宁，疏水性减弱，从介孔硅中释放出来。具体的，所述纳米药物制备方法如下：将介孔氧化硅(MSNs)和瘤可宁前体化合物按照一定的质量比共同溶于乙醇中，室温震荡24小时后离心手机纳米颗粒，用水洗涤两次后得到纳米药物。本专利技术的有益效果在于：1、本专利技术选择了合适的瘤可宁改性方法，通过将强疏水性的十六烷基连接到瘤可宁上，减小了瘤可宁在水中的溶解度，从而降低了瘤可宁在水环境中暴释的可能。2、本专利技术选用硝基苄基作为光敏基团，通过它将十六烷基和瘤可宁分子连接起来，经由光照射实现瘤可宁分子由疏水向亲水转变，从而促进药物释放。这是一种远程控制方法，可实现“定时、定点、定速”释放。3、采用本专利技术方法制成的制剂体积小，具有纳米级结构，能够穿越人体内各种屏障；药物负载量大，且生物相容性好；该纳米药物具有靶向释放药物功能，可有效减小药物对正常组织器官毒副作用。(四)附图说明图1为本专利技术方法制得的前体化合物分子的核磁共振氢谱图。图2为本专利技术方法制得的前体化合物分子的核磁共振碳谱图。图3为本专利技术方法制得的前体化合物分子经由光照后的高效液相谱图。图4为本专利技术方法制得的纳米药物的透射电镜图。图5为本专利技术方法制得的纳米药物的光控释放曲线图。(五)具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限于此：实施例1：前体化合物分子的制备将180mg(0.6mmol)瘤可宁溶于10mL无水CH2Cl2中，冰浴冷却后加入148mg(0.72mmol)的N,N’-二环己基碳二酰亚胺，13.8mg(0.072mmol)的4-二甲氨基吡啶和236mg(0.6mmol)十六烷基硝基苄基衍生物，0～5℃反应1小时，然后自然升至室温并保持反应24小时。反应结束后，过滤掉生成的白色副产物(DCU)，滤液减压浓缩，经硅胶柱层析分离得到白色固体产物，淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚，产率75％。前体化合物分子结构经由核磁氢谱和碳谱结果表征，结果分别如图1和图2所示。实施例2：前体化合物分子的光降解测定配置0.1mg/mL前体化合物分子的乙腈溶液，经365nm紫外光(1mW/cm2)照射不同时间，利用高效液相色谱测定前体化合物分子经光照转变为瘤可宁药物分子的行为，通过两者积分面积的比较测定降解效率，结果如图3所示。实验证明，仅照射10分钟，前体化合物分子几乎全部降解。实施例3：纳米药物的制备前体化合物分子(20mg)和MSNs(18mg)共同溶于3mL无水乙醇中，室温震荡24小时，10000rpm离心10分钟收集纳米粒子，再用水洗两次，得到纳米药物。纳米药物的形貌通过透射电镜表征，结果如图4所示。实施例4：光控药物释放1mg纳米药物分散在1mL超纯水中，365nm紫外光(10mW/cm2)照10分钟，将溶液转移到透析袋后置于含有9mL超纯水的离心管中。37℃下振荡，间隔一段时间从离心管中取出5mL水溶液测量药物释放量，每次取样后补充相等体积的新鲜水。药物的释放量通过高效液相测定，以瘤可宁标准样作工作曲线，未经过照射的纳米药物作为对照，药物释放效果如图5所示。结果显示，未经光照处理的纳米药物，48小时后的药物累积释放量不到10％左右，这是由前药分子的缓释引起的。但是经过365nm光照后，由于疏水性的前药分子本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有光响应降解的瘤可宁前体化合物，其结构如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种具有光响应降解的瘤可宁前体化合物，其结构如式(I)所示：2.制备权利要求1所述带光响应降解的瘤可宁前体化合物的方法，所述方法包括：以式(II)所示的含十六烷基硝基苄基衍生物为原料，在缩合剂和催化剂存在下，与瘤可宁进行偶联反应，制得所述带光响应瘤可宁前体化合物分子；所述的缩合剂为N,N’-二环己基碳二酰亚胺，所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶，所述含十六烷基硝基苄基衍生物、瘤可宁、缩合剂、催化剂摩尔用量之比为：1：1～1.5：1.2～2：0.12～0.36。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述偶联反应在无水二氯甲烷，无水三氯甲烷或者无水N,N-二甲基甲酰胺中进行。4.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴名，刘景丰，刘小龙，曾永毅，
申请(专利权)人：福建医科大学孟超肝胆医院，
类型：发明
国别省市：福建,35