一种苯肼盐及取代苯肼盐的连续流合成工艺制造技术

本发明专利技术提供一种苯肼盐及取代苯肼盐的连续流合成工艺，创新性地将重氮化、还原和酸解成盐三步反应有机地整合在一起，以苯胺或取代苯胺酸性料液、重氮化试剂、还原剂和酸为原料，连续依次经重氮化、还原和酸解成盐三步反应得到苯肼衍生物的盐，所述的合成工艺在一个一体化反应器中进行，是一种集成式的解决方案。在所述一体化反应器的进料口不间断加入反应原料，在一体化反应器中连续依次进行重氮化、还原和酸解成盐反应，在所述一体化反应器出料口不间断得到苯肼衍生物的盐，反应总时间≤20min。与传统的生产工艺相比，反应总时间大大缩短，安全性大幅度提高，而且反应过程和反应产物中均不包含反应副产物（例如，重氮氨基化合物、还原反应中间体），所述的连续流工艺不包含额外的纯化步骤，就可制得纯度高达99%以上的高纯度产品。

A continuous process for synthesis of substituted phenylhydrazine salt and hydrazine salt

The present invention provides a continuous process for synthesizing phenylhydrazine salt and substituted hydrazine salt, innovativelinked diazotization, reduction and acid salt solution into three reaction steps together, substituted aniline acidic liquid materials, with aniline or diazotization reagent, reductant and acid as raw materials, with the continuous diazotization reduction and acid salt solution, three reaction steps of hydrazine derivatives of salt, the synthesis process in an integrated reactor, is an integrated solution. In the charging port of the integrated reactor for the continuous adding raw material, in the continuous integration reactor followed by diazotization, reduction and acid solution of salt forming reaction in the reactor outlet uninterrupted get phenylhydrazine derivatives of salt, the total reaction time is less than 20min. Compared with the traditional production process, the total reaction time is shortened and the safety is greatly improved, and the reaction process and reaction products do not contain by-products (e.g., diazoamino compounds, reductive reaction intermediates), the continuous process does not contain additional purification steps, the purity can be prepared high purity products of more than 99%.

【技术实现步骤摘要】
一种苯肼盐及取代苯肼盐的连续流合成工艺
本专利技术涉及化学领域，具体涉及一种苯肼类盐的连续流合成工艺。
技术介绍
苯肼由赫尔曼·埃米尔·费歇尔于1875年首次合成，是第一个合成的肼衍生物。随着杂环化合物研究的深入和应用的不断拓展，取代苯肼类化合物的应用领域十分广泛，在医药方面可以合成抗菌类新药、治疗糖尿病、抗癌药物、抗病毒药物、抗高血压药等，在农药方面可以合成杀虫、杀菌和除草剂等，在燃料行业、电荷传输材料、聚合物等行业也应用十分广泛。取代苯肼系列化合物的生产工艺相似，主要是芳香胺的重氮化反应，再经亚硫酸钠或氯化亚锡还原等就得到各种取代苯肼化合物，一套生产设备就可以生产一系列取代苯肼产品，设备等投资不大，产品附加值高，在集约化下可以实现设备的充分利用，实现产能利用最大化。同时，苯肼盐及取代苯肼盐(如对氯苯肼盐酸盐等)是重要的医药、农药中间体，至今基本未见高纯度产物工业化合成一体化的合成工艺。随着医药、农药、染料行业的蓬勃发展，市场对各种取代苯肼化合物的需求将越来越大，所以开发系列取代苯肼化合物的连续生产工艺具有现实意义和远大的前景。目前，苯肼盐及取代苯肼盐的合成路线，主要以苯胺类化合物、重氮化试剂、还原剂(氯化亚锡或亚硫酸钠等)和酸为原料，依次经过重氮化、还原和酸解成盐三步反应，得到苯肼类盐，反应具体步骤如下：其中，R1、R2、R3、R4、R5分别独立选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基；A选自HCl，HBr，H2SO4，HNO3，H3PO4，HOOC-COOH。酸解成盐后的产品中常常会产生副产物(例如，重氮氨基化合物、还原反应中间体、还原反应产物即化合物3)，需要再增加一步纯化步骤(例如，通过有机溶剂(例如甲苯)萃取、洗涤(例如酸洗或水洗)、重结晶等)来去除这些副产物提高最终产品(苯肼盐及取代苯肼盐)的纯度。所述的副产物参见如下所述的化合物5、化合物6、化合物7。目前，上述合成路线主要采用间歇工艺生产苯肼盐及取代苯肼盐，第一步重氮化反应在反应釜中完成，重氮化反应过程中和反应后釜内会存有大量的重氮盐，由于重氮盐热稳定性很差，极易分解发生爆炸，这使得生产过程存在极大的安全隐患，也限制了苯肼盐及取代苯肼盐的生产产能，无法进一步扩大生产规模；为保证生产安全，大部分间歇工艺的重氮化反应控制在低温下(例如，0～10℃)进行，这增加了生产过程的能耗，多次升降温操作，不仅使得操作繁琐，而且也降低了生产效率。此外，使用氯化亚锡作为还原剂的合成路线，还存在收率很低，试剂昂贵，污染严重等问题，且主要用于实验室制备，基本没有工业化意义；使用亚硫酸钠等盐作为还原剂的合成路线，需要用氢氧化钠调节pH值到6～7，控制不好会有沥青状副产物产生，操作难度大。所谓间歇工艺(batchprocess)是将原料加入反应器后，等待一定时间(包括每个步骤反应的时间、降温时间、升温时间、保温时间、以及各操作的间隔等待时间等)，反应达到一定要求后，一次卸出产品，即产品的生产方式是间隔成批次的，并且每批次只能生产有限的固定数量的产品(其数量取决于反应器容积的大小)。间歇工艺的反应总时间是指从原料到制得产品的总时间，包括每个步骤的加料时间，反应时间，卸料时间，转料时间，降温时间、升温时间、保温时间以及各操作的间隔等待时间等。间歇工艺操作过程中反应器内物料(包括中间产物、最终产物)的组成、温度等状态参数会随时间变化，是非稳态过程，生产过程和产品质量具有很大的不确定性，直接导致下游产品的质量不稳定，难以控制。间歇工艺最重要的特征有两点，一是过程中存在“停留”或“中断”，二是产品生产是间隔开的，即产品存在批次并且一个批次生产只能得到固定数量的产品。也就是，对于每一批次的生产，固定数量的原料按照反应步骤的顺序进行反应，最终得到有限的固定数量的产品(产物)；然后再投入固定数量的原料，按照同样的步骤进行下一批次的反应，制得有限的固定数量的产品。间歇工艺实现的方式有两种：1)分别用多个反应器(例如，烧瓶、反应釜等)实现，每一步反应在一个反应器中进行；2)用一个反应器(例如，烧瓶、反应釜等)，在该反应器中依次完成每步反应，反应过程中需要根据反应进程依次添加多个原料，也就是每一步反应后，就会有“停留”，等待进一步添加后续反应的原料。有的文献也把方式2)称作连续(continuous)，其实质也是间歇的，因为过程中存在“停留”，需等待加料，或者需要为下一步反应调节到合适的温度(例如，升温、降温或保温)。近年来，也有一些报道采用“连续化”反应生产苯肼盐及取代苯肼盐的尝试，通过现有装置和工艺方法的改进，或者在某些步骤中采用连续操作，仅仅在一定程度上解决了重氮化反应面临的高风险，某些步骤生产操作繁琐等问题，但由于无法实现全工艺流程(重氮化、还原和酸解成盐)的连续，整个工艺实质上仍属于间歇工艺，所以效果并不理想。中国专利CN101209980A和CN101550091A分别公开了一种可用于工业化生产的、以“一锅煮”连续操作反应方式分别制备4-三氟甲基苯肼盐酸盐和4-氰基苯肼盐酸盐的方法，重氮化、还原两步反应连续操作，在盐酸水溶液中经亚硝酸钠重氮化反应制得重氮盐酸盐，继而用还原剂氯化亚锡溶液进行还原反应，再过滤洗涤得到相应的取代的苯肼盐酸盐，产率可达到75％以上。然而，这种所谓“连续”反应中的每步反应仍然使用的是传统间歇釜式反应器，“一锅煮”实际上是在同一个反应釜中先后完成两步反应，避免了多个反应釜配合的转釜操作，但因为过程中仍存在“停留”，如等待反应时间或等待加料时间等，或者需要为下一步反应调节到合适的温度(例如，升温、降温或保温)，其实质也是间歇的，仍然属于间歇工艺(如前所述的间歇工艺的第二种方式)。中国专利CN106316879A公开了一种可用于工业化生产的连续加反应釜式的操作方式制备苯肼盐酸盐的方法，虽然重氮化阶段是连续操作，但是还原阶段和酸解阶段仍然使用反应釜，这两步工艺还是间歇的，合成苯肼盐酸盐的全工艺流程实质上仍是间歇反应工艺。虽然重氮化阶段为连续操作，部分解决了重氮化反应面临的安全风险，但是，一方面该方法的还原步骤和酸解步骤总共需要数小时，导致工艺过程总反应时间较长；另一方面，酸析后还需经历中和、蒸馏等纯化步骤。因此该工艺为间歇反应工艺，并且未能根本上解决间歇工艺反应时间长，生产效率低下，酸析后产物纯度低需要纯化步骤，生产能耗大、成本高的问题。论文Org.ProcessRes.Dev.2015,19,892和中国专利CN104744295A公开了一种可用于工业化生产的管道连续加反应釜式的操作方式制备邻乙基苯肼盐酸盐的方法，虽然重氮化和还原阶段是连续操作，但还是存在以下问题：1)以上方法的酸解阶段仍然依赖反应釜(酸化釜)；2)反应时间太长，在加入浓盐酸水解之前就需要1.5～3小时，再包括水解所需要的时间将超过2小时；3)水解完成后仍然需要纯化步骤，并且使用了有机溶剂萃取，有潜在环境污染和环保风险。可见上述合成邻乙基苯肼盐酸盐的全工艺流程实质上仍是间歇工艺，仍然无法避免上述间歇工艺过程时间长，操作繁琐，生产效率低，酸解成盐后产物纯度低需要纯化步骤，能耗大、成本高本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苯肼盐及取代苯肼盐的连续流合成工艺，其特征在于：所述的合成工艺是以苯胺或取代苯胺酸性料液、重氮化试剂、还原剂和酸为原料，连续依次经重氮化、还原和酸解成盐三步反应得到苯肼盐及取代苯肼盐，所述的合成工艺在一体化反应器中进行，在所述一体化反应器的进料口不间断加入反应原料苯胺或取代苯胺酸性料液、重氮化试剂、还原剂和酸，在所述一体化反应器出料口不间断得到苯肼盐及取代苯肼盐，反应总时间≤20min，所述连续流工艺不包含额外的纯化步骤。

【技术特征摘要】
2016.07.27 CN 20161060229061.一种苯肼盐及取代苯肼盐的连续流合成工艺，其特征在于：所述的合成工艺是以苯胺或取代苯胺酸性料液、重氮化试剂、还原剂和酸为原料，连续依次经重氮化、还原和酸解成盐三步反应得到苯肼盐及取代苯肼盐，所述的合成工艺在一体化反应器中进行，在所述一体化反应器的进料口不间断加入反应原料苯胺或取代苯胺酸性料液、重氮化试剂、还原剂和酸，在所述一体化反应器出料口不间断得到苯肼盐及取代苯肼盐，反应总时间≤20min，所述连续流工艺不包含额外的纯化步骤。2.根据权利要求1所述的连续流合成工艺，其特征在于：所述的合成工艺的反应通式为：其中：R1选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基；R2选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基；R3选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基；R4选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基；R5选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基；A选自HCl，HBr，H2SO4，HNO3，H3PO4，HOOC-COOH。3.根据权利要求1或2所述的连续流合成工艺，其特征在于：所述合成工艺的反应过程中不包含重氮氨基化合物，出料口产品中不包含重氮氨基化合物、还原反应中间体和还原反应产物。所述重氮氨基化合物的结构式为：所述还原反应中间体阴离子的结构式为：所述还原反应产物阴离子的结构式为：其中：阳离子选自任意金属阳离子，NH4+；R1选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基；R2选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基；R3选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，-NO2，-CF3，-SO3H，-COOH，C1-C4的烷氧基，C1-C4饱和或不饱和的烷基；R4选自-H，-F，-Cl，-Br，-CN，...

【专利技术属性】
技术研发人员：马兵，潘帅，蒲登攀，
申请(专利权)人：上海惠和化德生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31