【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】水溶性前药
本专利技术涉及2-乙酰基萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮的新水溶性前药，其药学上可接受的盐，或其水合物或溶剂化物用作药物。本专利技术还涉及药物组合物，所述药物组合物包括2-乙酰基萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮的新水溶性前药，其药学上可接受的盐，或其水合物或溶剂化物。此外，本专利技术涉及治疗剂或预防剂，其中，所述治疗剂或预防剂包括2-乙酰基萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮的新水溶性前药，其药学上可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，或使用上述2-乙酰基萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮的新水溶性前药，其药学上可接受的盐，或其水合物或溶剂化物治疗癌症的治疗方法。
技术介绍
由于辐射、紫外线、致癌物、病毒等的作用致使基因发生异常时，就会导致癌症。癌症死亡人数逐年增加，目前在日本癌症是最大的死因。作为癌症治疗的手段，有抗肿瘤剂、外科手术、放射治疗、免疫治疗等。然而，在这些治疗手段中，抗肿瘤剂的治疗应用是内部治疗手段中最重要的。大部分抗肿瘤剂作用于核酸前体代谢、DNA合成、RNA合成或蛋白质合成中的任一项。然而，这些代谢过程不仅发生在癌细胞中，而且也...
【技术保护点】
一种由式(1A)表示的化合物或其药学上可接受的盐：[化学式1]
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.27 US 62/139,0771.一种由式(1A)表示的化合物或其药学上可接受的盐：[化学式1]其中，A1和A2相同或不同，并且各自独立地为-C(＝O)B、-C(＝O)CR3AR3BB、-CO2B、-C(＝S)OB、-CONR3CB、-C(＝S)NR3CB、-SO2B、-SO2CR3AR3BB、-SO2(OB)、-SO2NR3CB、-P(＝O)(B)2、-P(＝O)(CR3AR3BB)2、-P(＝O)(OB)2、-P(＝O)(NR3CB)2、或氢原子，其中A1和A2不同时为氢原子，其中，B是任选取代的3元至12元单环或多环杂环基、任选取代的3元至12元环氨基，或由下式(B)表示的基团：[化学式2]其中，＊表示键合位置；X是单键、任选取代的C1-10亚烷基、任选取代的C3-10环亚烷基、任选取代的3元至12元单环或多环杂环、任选取代的3元至12元环胺基连接基团、任选取代的C2-10亚烯基、任选取代的C2-10亚炔基、任选取代的C6-10亚芳基或任选取代的C5-10杂亚芳基；Y是单键、氧原子、-OCO-、-OCO2-、-OCONR4A-、-OSO2-、-OSO2NR4A-、-CO-、-CO2-、-CONR4A-、-NR4A-、-NR4ACO-、-NR4ACO2-、-NR4ACONR4B-、-NR4ASO2-、-NR4ASO2O-、-NR4ASO2NR4B-、硫原子、-SO-、-SO2-、-SO2O-、-SO2NR4A-，或任选取代的3元至12元环胺基连接基团；R4A和R4B相同或不同，并且各自独立地为氢原子、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3元至12元单环或多环杂环基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C6-10芳基，或任选取代的C5-10杂芳基；Z是单键、任选取代的C1-10亚烷基、任选取代的C3-10环亚烷基、任选取代的3元至12元单环或多环杂环、任选取代的3元至12元环胺基连接基团、任选取代的C2-10亚烯基、任选取代的C2-10亚炔基、任选取代的C6-10亚芳基或任选取代的C5-10杂亚芳基；n为0、1或2；V是-NHR5、任选取代的3元至12元单环或多环杂环基，或任选取代的3元至12元环氨基，其中，所述3元至12元单环或多环杂环基和所述3元至12元环氨基在环中具有至少一个或多个仲氮原子；并且R5是氢原子、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3元至12元单环或多环杂环基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C6-10芳基，或任选取代的C5-10杂芳基，并且其中，所述3元至12元单环或多环杂环基和所述3元至12元环氨基在环中具有至少一个或多个仲氮原子；并且R3A、R3B和R3C相同或不同，并且各自独立地为氢原子、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3元至12元单环或多环杂环基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C6-10芳基，或任选取代的C5-10杂芳基；R1是氢原子、卤原子、氰基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的3元至12元环氨基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的3元至12元单环或多环杂环基、任选取代的C1-6烷基羰基、任选取代的C3-10环烷基羰基、任选取代的C6-10芳基羰基、任选取代的3元至12元单环或多环杂环基羰基、羧基、任选取代的C1-6烷氧基羰基、任选取代的C3-10环烷氧基羰基、任选取代的C6-10芳基氧基羰基、任选取代的3元至12元单环或多环杂环氧基羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的3元至12元环氨基羰基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C3-10环烷基硫基、任选取代的C6-10芳基硫基、任选取代的3元至12元单环或多环杂环硫基、亚磺酸酯基、任选取代的C1-6烷基亚磺酰基、任选取代的C3-10环烷基亚磺酰基、任选取代的C6-10芳基亚磺酰基、任选取代的3元至12元单环或多环杂环亚磺酰基、任选取代的氨基亚磺酰基、任选取代的3元至12元环氨基亚磺酰基、磺酸酯基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C3-10环烷基磺酰基、任选取代的C6-10芳基磺酰基、任选取代的3元至12元单环或多环杂环磺酰基、任选取代的氨基磺酰基，或任选取代的3元至12元环氨基磺酰基；R2A、R2B、R2C和R2D相同或不同，并且各自独立地为氢原子、卤原子、氰基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的3元至12元环氨基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的3元至12元单环或多环杂环基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-10环烷氧基、任选取代的C6-10芳基氧基、任选取代的3元至12元单环或多环杂环氧基、羧基、任选取代的C1-6烷基羰基、任选取代的C3-10环烷基羰基、任选取代的C6-10芳基羰基、任选取代的3元至12元单环或多环杂环基羰基、任选取代的C1-6烷氧基羰基、任选取代的C3-10环烷氧基羰基、任选取代的C6-10芳基氧基羰基、任选取代的3元至12元单环或多环杂环氧基羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的3元至12元环氨基羰基、任选取代的C1-6烷基硫基、任选取代的C3-10环烷基硫基、任选取代的C6-10芳基硫基、任选取代的3元至12元单环或多环杂环硫基、亚磺酸酯基、任选取代的C1-6烷基亚磺酰基、任选取代的C3-10环烷基亚磺酰基、任选取代的C6-10芳基亚磺酰基、任选取代的3元至12元单环或多环杂环亚磺酰基、任选取代的氨基亚磺酰基、任选取代的3元至12元环氨基亚磺酰基、磺酸酯基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C3-10环烷基磺酰基、任选取代的C6-10芳基磺酰基、任选取代的3元至12元单环或多环杂环磺酰基、任选取代的氨基磺酰基，或任选取代的3元至12元环氨基磺酰基；并且R8是任选取代的C1-10烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在B、R1、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R4A、R4B、R5、R8、X、Y、Z和V中，所述任选取代的3元至12元单环或多环杂环基的取代基、所述任选取代的3元至12元环氨基的取代基、所述任选取代的氨基的取代基、所述任选取代的C1-10烷基的取代基、所述任选取代的C1-6烷基的取代基、所述任选取代的C3-10环烷基的取代基、所述任选取代的C2-10烯基的取代基、所述任选取代的C2-6烯基的取代基、所述任选取代的C2-10炔基的取代基、所述任选取代的C2-6炔基的取代基、所述任选取代的C1-6烷氧基的取代基、所述任选取代的C3-10环烷氧基的取代基、所述任选取代的C6-10芳基氧基的取代基、所述任选取代的3元至12元单环或多环杂环氧基的取代基、所述任选取代的C6-10芳基的取代基、所述任选取代的C1-6烷基羰基的取代基、所述任选取代的C3-10环烷基羰基的取代基、所述任选取代的C6-10芳基羰基的取代基、所述任选取代的3元至12元单环或多环杂环基羰基的取代基、所述任选取代的C1-6烷氧基羰基的取代基、所述任选取代的C3-10环烷氧基羰基的取代基、所述任选取代的C6-10芳基氧基羰基的取代基、所述任选取代的3元至12元单环或多环杂环氧基羰基的取代基、所述任选取代的氨基羰基的取代基、所述任选取代的3元至12元环氨基羰基的取代基、所述任选取代的C1-6烷基硫基的取代基、所述任选取代的C3-10环烷基硫基的取代基、所述任选取代的C6-10芳基硫基的取代基、所述任选取代的3元至12元单环或多环杂环硫基的取代基、所述任选取代的C1-6烷基亚磺酰基的取代基、所述任选取代的C3-10环烷基亚磺酰基的取代基、所述任选取代的C6-10芳基亚磺酰基的取代基、所述任选取代的3元至12元单环或多环杂环亚磺酰基的取代基、所述任选取代的氨基亚磺酰基的取代基、所述任选取代的3元至12元环氨基亚磺酰基的取代基、所述任选取代的C1-6烷基磺酰基的取代基、所述任选取代的C3-10环烷基磺酰基的取代基、所述任选取代的C6-10芳基磺酰基的取代基、所述任选取代的3元至12元单环或多环杂环磺酰基的取代基、所述任选取代的氨基磺酰基的取代基、所述任选取代的3元至12元环氨基磺酰基的取代基、所述任选取代的C5-10杂芳基的取代基、所述任选取代的C1-10亚烷基的取代基、所述任选取代的C3-10环亚烷基的取代基、所述任选取代的3元至12元单环或多环杂环的取代基、所述任选取代的3元至12元环胺基连接基团的取代基，所述任选取代的C2-10亚烯基的取代基、所述任选取代的C2-10亚炔基的取代基、所述任选取代的C6-10亚芳基的取代基和所述任选取代的C5-10杂亚芳基的取代基是任选被1至5个相同或不同的各自独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代的基团，(1)卤原子，(2)羟基，(3)羧基，(4)亚磺酸酯基，(5)磺酸酯基，(6)磷酸酯基，(7)任选取代的C1-6烷基，(8)任选取代的C3-10环烷基，(9)任选取代的C6-10芳基，(10)任选取代的C5-10杂芳基，(11)任选取代的C1-6烷氧基，(12)任选取代的C3-10环烷氧基，(13)任选取代的C1-6烷氧基羰基，(14)任选取代的C1-6烷基羰基，(15)任选取代的3元至12元单环或多环杂环基，(16)任选取代的3元至12元环氨基，(17)-NR6R7，(18)-CO2R6，(19)胍基，(20)-CONR6R7，(21)-SO2R6，(22)-SO2NR6R7，(23)氰基，(24)-OCO2R6，(25)-OCONR6R7，和(26)-NR6CO2R7，其中，(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)和(16)中的取代基是任选被1至5个相同或不同的各自独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代的基团，(a)卤原子，(b)羟基，(c)C1-6烷基，(d)C1-6烷氧基，(e)氰基，(f)羧基，(g)亚磺酸酯基，(h)磺酸酯基，(i)磷酸酯基，(j)C1-6烷氧基羰基，(k)C1-6烷基羰基，(l)-NR6R7，(m)-CO2R6，(n)胍基，(o)-CONR6R7，(p)-SO2R6，(q)-SO2NR6R7，(r)C6-10芳基，(s)C5-10杂芳基，(t)任选被1至3个C1-6烷基取代的3元至12元环氨基，和(u)任选被1至3个C1-6烷基取代的3元至12元单环或多环杂环基；并且R6和R7相同或不同，并且各自独立地为氢原子，或任选被1至2个选自由卤原子和羧基组成的组中的基团取代的C1-10烷基，其中，当R6和R7都是任选取代的C1-10烷基时，可以与它们所连接的氮原子一起形成3元至12元环氨基。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A1和A2相同或不同，并且各自独立地为-C(＝O)B、-C(＝O)CR3AR3BB、-CO2B、-CONR3CB、-SO2B、-SO2CR3AR3BB、-SO2(OB)、-SO2NR3CB、-P(＝O)(B)2、-P(＝O)(CR3AR3BB)2、-P(＝O)(OB)2、-P(＝O)(NR3CB)2，或氢原子。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A1和A2相同或不同，并且各自独立地为-C(＝O)B、-C(＝O)CR3AR3BB、-CO2B、-CONR3CB，或氢原子。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n是0或1。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是(1)氢原子；(2)卤原子；(3)氰基；(4)羟基；(5)3元至12元环氨基(该环氨基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的基团取代)；(6)C1-6烷基(该烷基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和3元至12元环氨基组成的组中的基团取代)；(7)C1-6烷氧基(该烷氧基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷氧基和C3-10环烷基组成的组中的基团取代)；(8)3元至12元单环或多环杂环基(该杂环基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的基团取代)；(9)C1-6烷基羰基(该烷基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和3元至12元环氨基组成的组中的基团取代)；(10)羧基；(11)氨基羰基(该氨基任选被1或2个选自由以下基团组成的组中的基团取代(a)C1-6烷基(该烷基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的基团取代)，(b)C3-10环烷基(该环烷基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的基团取代)，和(c)3元至12元单环或多环杂环基(该杂环基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的基团取代))；或(12)3元至12元环氨基羰基(该环氨基任选被1至3个C1-6烷基取代)。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是氢原子、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基，或羧基。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是氢原子。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2A、R2B、R2C和R2D相同或不同，并且各自独立地为：(1)氢原子；(2)卤原子；(3)氰基；(4)羟基；(5)氨基(该氨基任选被1或2个选自由以下基团组成的组中的基团取代(a)C1-6烷基(该烷基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和3元至12元单环或多环杂环基组成的组中的基团取代，该3元至12元单环或多环杂环基任选被1至3个C1-6烷基取代)，(b)C1-6烷基羰基(该烷基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷氧基和3元至12元单环或多环杂环基组成的组中的基团取代，该3元至12元单环或多环杂环基任选被1至3个C1-6烷基取代)，(c)C3-10环烷基(该环烷基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的基团取代)，和(d)3元至12元单环或多环杂环基(该杂环基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的基团取代))；(6)3元至12元环氨基(该环氨基任选被1至3个C1-6烷基取代)；(7)C1-6烷基(该烷基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、-NR6R7、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C6-10芳基和3元至12元单环或多环杂环基组成的组中的基团取代)；(8)C3-10环烷基(该环烷基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的基团取代)；(9)C6-10芳基(该芳基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的基团取代)；(10)3元至12元单环或多环杂环基(该杂环基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的基团取代)；(11)C1-6烷氧基(该烷氧基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、-NR6R7、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和3元至12元单环或多环杂环基组成的组中的基团取代)；(12)C3-10环烷氧基(该环烷氧基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的基团取代)；(13)C6-10芳基氧基(该芳基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的基团取代)；(14)3元至12元单环或多环杂环氧基(该杂环任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的基团取代)；(15)羧基；(16)C1-6烷基羰基(该烷基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、-NR6R7、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和3元至12元单环或多环杂环基组成的组中的基团取代)；(17)C3-10环烷基羰基(该环烷基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的基团取代)；(18)C6-10芳基羰基(该芳基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的基团取代)；(19)3元至12元单环或多环杂环基羰基(该杂环任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的基团取代)；(20)C1-6烷氧基羰基(该烷氧基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、-NR6R7、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和3元至12元单环或多环杂环基组成的组中的基团取代)；(21)C3-10环烷氧基羰基(该环烷氧基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的基团取代)；(22)C6-10芳基氧基羰基(该芳基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的基团取代)；(23)3元至12元单环或多环杂环氧羰基(该杂环任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的基团取代)；(24)氨基羰基(该氨基任选被1或2个选自由以下基团组成的组中的基团取代(a)C1-6烷基(该烷基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷氧基和3元至12元单环或多环杂环基组成的组中的基团取代，该3元至12元单环或多环杂环基任选被1至3个C1-6烷基取代)，(b)C3-10环烷基(该环烷基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的基团取代)，和(c)3元至12元单环或多环杂环基(该杂环基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的基团取代))；(25)3元至12元环氨基羰基(该环氨基任选被1至3个C1-6烷基取代)；(26)C1-6烷基硫基(该烷基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、-NR6R7、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和3元至12元单环或多环杂环基组成的组中的基团取代)；(27)C3-10环烷基硫基(该环烷基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的基团取代)；(28)C6-10芳基硫基(该芳基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的基团取代)；(29)3元至12元单环或多环杂环硫基(该杂环任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的基团取代)；(30)亚磺酸酯基；(31)C1-6烷基亚磺酰基(该烷基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、-NR6R7、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和3元至12元单环或多环杂环基组成的组中的基团取代)；(32)C3-10环烷基亚磺酰基(该环烷基任选被1至3个选自由卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组中的基团取代)；(33)C...
【专利技术属性】
技术研发人员：坂仁志，上冈正儿，泽山裕介，李嘉强，
申请(专利权)人：美国波士顿生物技术公司，大日本住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：美国,US
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