自整合水凝胶及其制备方法技术

自整合水凝胶包括水溶性聚合物。所述水溶性聚合物包括具有至少一个包含氧原子、硫原子或氮原子的官能团的重复单元；和与重复单元的至少一个官能团的氧原子、硫原子或氮原子共价连接的侧链。所述侧链包括脲基‑嘧啶酮。

The hydrogel and preparation method thereof

The hydrogels including water soluble polymer. The water-soluble polymer comprises a repeating unit having at least one functional group containing oxygen atoms, sulfur atoms or nitrogen atoms, and a side chain covalently connected to the oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom of at least one functional unit of the repeating unit. The side chain including carbamido pyrimidinones.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】自整合水凝胶及其制备方法相关申请的交叉引用本申请要求于2015年4月2日提交的美国临时申请序列号62/142,256的权益，其通过引用以其全部内容并入本文。关于联邦政府赞助的研究或开发的声明本专利技术是在由国立卫生研究所(NationalInstitutesofHealth,NIH)和国立口腔与颅面研究所(NationalInstituteofDentalandCraniofacialResearch,NIDCR)授予的批准号DE015384和DE017689和DE022327，以及由国家科学基金会(NationalScienceFoundation,NSF)授予的批准号DMR-1206575，以及由国防部(DepartmentofDefense,DoD)授予的批准号W81XWH-12-2-0008下的政府支持下作出的。政府在本专利技术中享有一定的权利。背景再生医学技术通常利用可起到三维(3D)模板作用的支架材料和/或可起到药物递送机制作用的药物载体。组织再生对于具有缺损或患病组织的患者可能是一种潜在的治疗方法。然而，由多于一种类型的组织组成的组织复合体(tissuecomplex)的再生给组织工程师带来了挑战。附图简述通过参考下面的详述和附图(其中相似的附图标记对应于相似(尽管可能不完全相同)的组件)，本公开的实例的特征将变得显而易见。为了简洁起见，具有先前描述的功能的附图标记或特征可以或可以不结合它们在其中出现的其它附图来描述。图1A是脲基-嘧啶酮的四重氢键合以及脲基-嘧啶酮的解离和缔合的示意图；图1B是改性水溶性聚合物及其剪切稀化和自恢复性质的实例的示意图；图2例示用于形成葡聚糖-脲基-嘧啶酮(DEX-Upy)水凝胶的方法的实例中的合成步骤；图3是描绘在二甲亚砜(DMSO)-d6中，具有5.5的取代密度(DS)和10％(w/w)浓度的示例DEX-Upy水凝胶的1HNMR表征的图；图4包括DEX-Upy水凝胶(DS5.5,10％w/w)的几个实例的黑白照片，包括单独的未染色和罗丹明染色的水凝胶(左上)和不同形式的自整合水凝胶，例如具有两半的圆柱体(右上和左下)、具有交替水凝胶的棒(底部中心)和核-壳结构(右下)(比例尺=5mm)；图5A至5D是例示不同水凝胶的流变性质的图，其中图5A是浓度为12.5％和10％w/w的DEX-Upy水凝胶(DS5.5)的动态模量的频谱，图5B例示在渐增的应力下水凝胶(DS5.5,10％w/w)的动态模量，图5C例示在循环高应力(100Pa)和低应力(0.1Pa)下水凝胶(DS5.5,10％w/w)的动态模量作为时间(以秒计)的函数，图5D例示水凝胶(DS5.5,10％w/w)的动态模量随温度的变化；图6是例示在37℃下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，具有12.5％和10％w/w的浓度的DEX-Upy水凝胶(DS5.5)的体外降解的图；图7是例示在37℃下在PBS中，具有10％w/w浓度的DEX-Upy水凝胶(DS5.5)体外释放多西环素(DOXY)和牛血清白蛋白(BSA)的图；图8A是包封软骨细胞和兔骨髓产生细胞(BMSC)的自整合水凝胶构建体的制备的示意图；图8B是包封在水凝胶构建体中的细胞的黑白共焦图像，其中软骨细胞被染成绿色并且BMSC被染成红色；图9A-9E例示细胞-凝胶构建体的皮下植入的结果，其中图9A是用茜素红染色的仅BMSC/BMP-2(骨形态生成蛋白)组的切片的黑白照片(正染色代表矿化的骨组织)，图9B是用爱茜蓝染色的仅软骨细胞组的切片的黑白照片(正染色代表软骨组织)，图9C是具有用茜素红和爱茜蓝两者染色的软骨细胞和BMSC/BMP-2两者的自整合组的切片的黑白(照片)，图9D是图9C的界面区域的放大的黑白图像，以及图9E是例示使用图像分析软件(AdobePhotoshop)定量骨和软骨体积的图；图10是用聚乙烯醇和脲基-嘧啶酮形成的水凝胶的黑白照片；图11是用壳聚糖和脲基-嘧啶酮形成的水凝胶的黑白照片；和图12是用羟乙基纤维素和脲基-嘧啶酮形成的水凝胶的黑白照片。详述本文公开的是可用于多种应用的自整合水凝胶，所述应用包括组织工程化、药物递送、组织膨胀、粘合剂、化妆品、伤口敷料和外科敷料。单一组织或多组织复合体可以通过使用本文公开的水凝胶再生。在将适当的细胞和/或生物分子并入/包封在其中之后，该水凝胶可以在温和的条件下自整合。这使得在空间限定的区域中再生组织(在一些情况下，多种类型的组织)及还有组织的无缝整合成为可能。本文提供的一些实例例示类似天然组织整合的骨-软骨组织复合体的再生。然而，自整合水凝胶的应用不限于这些实例，并且自整合水凝胶具有工程化各种组织复合体的潜力。本文公开的自整合水凝胶是能够经由协同和高度特异的物理相互作用自组装的超分子水凝胶。然而，本文公开的水凝胶不等同于小肽至更大的纳米结构的协同组装。相反，本文公开的超分子水凝胶由水溶性聚合物形成，所述水溶性聚合物包括重复单元和与重复单元共价连接的侧链。重复单元是生物相容性单体或共聚单体，并且侧链包括具有多个氢键的单元。沿着主链的多氢键单元为水溶性聚合物提供形成强而可逆的相互作用的能力。强而可逆的相互作用的短暂性为水溶性聚合物提供自愈能力、自整合能力或自恢复能力而无需任何外部刺激或干预。利用这种性质，可能携带相应类型的细胞和/或信号生物分子的单独的水凝胶块可以整合形成特定组织复合体的结构。此外，生物相容性单体和多氢键单元侧链的组合为超分子水凝胶提供剪切稀化性质(即，粘度随着剪切应力的速率增加而降低)，如由在本文公开的流变学测量中的屈服行为所证实的。剪切稀化性质有助于超分子水凝胶为可注射的(例如，经由注射器)。由于水凝胶是可注射的，所以它们不需要预成形或手术植入。此外，可被注射的能力使得水凝胶适合于填充不规则的组织缺损，如牙体缺损、骨折伤口、磨损/患病的软骨以及各种软组织，如椎间盘、脊髓、脑等。在同时具有剪切稀化性质和自整合性质的情况下，在注射前处于凝胶态的超分子水凝胶可被注射，并然后在注射后立即恢复至凝胶态。如上所述，该水凝胶由水溶性聚合物形成，所述水溶性聚合物包括重复单元和与重复单元共价连接的侧链。通常，水溶性聚合物可以是改性葡聚糖、改性聚乙烯醇、改性壳聚糖、改性纤维素或用本文公开的侧基改性的一些其它水溶性聚合物。水溶性聚合物是多官能化聚合物，因为每个重复单元都连接有侧基。重复单元具有至少一个官能团。该官能团可以是任何官能团，其能够与异氰酸酯或与另一与异氰酸酯连接的官能团反应，以便将侧基(其包括异氰酸酯)共价结合到其上。作为实例，重复单元的官能团包括氧原子、硫原子或氮原子。在改性的水溶性聚合物中，氧原子、硫原子或氮原子将侧链共价连接至重复单元。重复单元的实例包括葡萄糖单元、乙烯醇、D-葡糖胺、两个β(1→4)连接的D-葡萄糖单元或另一形成水溶性主链并包括用于共价连接侧链的合适的官能团的重复单元。在本文公开的实例中，侧链包括脲基-嘧啶酮。在一些实例中，脲基-嘧啶酮通过异氰酸酯与重复单元的氧、硫或氮原子共价连接。在其它实例中，脲基-嘧啶酮通过另一官能团与重复单元的氧、硫或氮原子共价连接。在这些其它实例中，脲基-嘧啶酮与已经与另一官能团如羟基、胺基、巯基等反应的异氰酸酯连接。该反应产生侧链本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种自整合水凝胶，其包含：水溶性聚合物，所述水溶性聚合物包括：具有至少一个包含氧原子、硫原子或氮原子的官能团的重复单元；和与所述重复单元的所述至少一个官能团的氧原子、硫原子或氮原子共价连接的侧链，所述侧链包括脲基‑嘧啶酮。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.02 US 62/142,2561.一种自整合水凝胶，其包含：水溶性聚合物，所述水溶性聚合物包括：具有至少一个包含氧原子、硫原子或氮原子的官能团的重复单元；和与所述重复单元的所述至少一个官能团的氧原子、硫原子或氮原子共价连接的侧链，所述侧链包括脲基-嘧啶酮。2.如权利要求1中所定义的自整合水凝胶，其中所述水凝胶不具有核-壳结构。3.如权利要求1中所定义的自整合水凝胶，其中所述水溶性聚合物是改性葡聚糖，并且所述重复单元含有至少一个葡萄糖单元。4.如权利要求1中所定义的自整合水凝胶，其中所述水溶性聚合物是改性聚乙烯醇，并且所述重复单元是乙烯醇。5.如权利要求1中所定义的自整合水凝胶，其中所述水溶性聚合物是改性壳聚糖，并且所述重复单元是D-葡糖胺。6.如权利要求1中所定义的自整合水凝胶，其中所述水溶性聚合物是改性纤维素，并且所述重复单元包括两个β(1→4)连接的D-葡萄糖单元。7.如权利要求1中所定义的自整合水凝胶，其中所述侧链包括将所述脲基-嘧啶酮与所述重复单元的所述至少一个官能团的氧原子、硫原子或氮原子连接的异氰酸酯。8.如权利要求1中所定义的自整合水凝胶，其中所述侧链包括将所述脲基-嘧啶酮与所述重复单元的...

【专利技术属性】
技术研发人员：PX马，S候，
申请(专利权)人：密歇根大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国,US