分子和包含该分子的组合物用于分离ＭＣＰ－１和治疗ＣＣＲ２／ＭＣＰ－１相关疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗MCP-1 /CCR2相关疾病的分子及其使用方法 本专利技术的领域和背景本专利技术涉及新的分子，更具体地，涉及治疗MCP-1/CCR2相关疾 病，例如炎症性疾病和癌症的方法。在过去的几年，描述了越来越多的白细胞化学吸引剂/活化因子(趋 化因子)。应答早期炎 症性介导物例如IL-1卩或TNF-a，各种各样的细胞类型产生和分泌了 趋化因子。趋化因子超家族包括两个主要的分支a-趋化因子(也称为CXC 趋化因子)和(3-趋化因子(也称为CC趋化因子)。这种分类基于氨 基酸序列中的前两个半胱氨酸是被单个氨基分隔(CXC)还是相邻的(CC) 。 a-趋化因子分支包括蛋白质例如IL-8、嗜中性粒细胞活化肽 -2(NAP-2)、黑素瘤生长刺激活性(MGSA/gro或GROa)和ENA-78, 它们每一种都主要对嗜中性粒细胞和T 、淋巴细胞具有吸引和活化效 应。P-趋化因子分支的成员影响其他血细胞类型，例如单核细胞、淋 巴纟田月包、p耆石咸'(i细月包禾口p耆曙纟工细月包，包括蛋白质例如单 核细胞趋化性蛋白1-4 ( MCP-l 、 MCP-2、 MCP-3和MCP-4 ) 、 RANTES 和巨噬细胞炎症性蛋白(MlP-la和MIP-l卩)。趋化因子超家族的第三个较小的分支包括膜结合趋化因子。这种 类型的成员被称为CX3C趋化因子。趋化因子可以介导针对白细胞的 一 系列前炎症性影响，例如趋化 性的触发、脱粒作用、脂质介导物的合成以及整联蛋白活化。趋化因子结合属于G-蛋白偶联七跨膜结构域蛋白质家族的特定的 纟田月包表面受体,其被称为"趋化因子受体"。在结合它们的同源配体时， 趋化因子受体通过相关的三聚G蛋白来转导细胞内信号，引起细胞内 钙浓度的快速提高、细胞形状的改变、细胞粘附分子表达的提高、脱 粒作用和细胞迁移的促进，等等。已经暗示趋化因子是过敏性、炎症性和自体免疫性失调和疾病， 如。孝喘、动脉粥样硬化、血管球性肾炎、胰腺炎、再狭窄、类风湿性 关节炎、糖尿病性肾病、肺纤维化和移植排斥的重要的介导物。特别地，作用于其受体CC趋化因子受体2 (CCR-2)的单核细胞 化学吸引物-l (MCP-1)在各种症候中起作用。在与它的受体结合时， MCP-1诱导细胞内4丐浓度的快速提高，其引起细胞粘附分子表达提通过使用遗传修饰的小鼠的实验已经提供了 MCP-l/CCR-2相互 作用的重要性的证明。MCP-1-A小鼠具有正常数量的白细胞和巨噬细 胞，但是在几种不同类型的免疫激发之后不能将单核细胞征募到炎症 的位点内。同样地，当用各 种外源试剂激发时，CCR-2-A小鼠不能征募单核细胞或产生干扰素 此外，无CCR-2小鼠的白细胞不应答MCP-1而迁移,从而证实了 MCP-1/CCR-2相互作 用的特异性。两个其他的小组已经独立地报道了使用CCR-2V-小鼠不 同才朱系的相同结果。 MCP-1-/-和CCR-2-Z-动物的生存力和一般的正常健康状态是值 得注意的，因为破坏MCP-l/CCR-2相互作用不引起生理学的危机。 结合起来，这些数据表明阻断MCP-1的作用的分子将在治疗一系列 炎症性和自体免疫性失调中有用。已知的是，MCP-1在患有类风湿性关节炎的患者中被上调。此外，几项研究已经证 实了 MCP-1/CCR2相互作用的拮抗在治疗类风湿性关节炎中的潜在治疗价值。编码MCP-1的DNA疫苗近来显示了在大鼠中改善慢性的多 佐剂i秀导的关节炎。类似地，通过向患有胶原诱导的关节炎或链球菌细胞壁诱导的关节炎的大鼠直接施用MCP陽l 的抗体可以控制炎性疾病症状。或许最显著地，MCP-1的肽拮抗剂， MCP-1 (9-76)在关节炎的MRL-lpr小鼠模型中显示了预防疾病发作 和卩争j氐疾病症习夫(取决于施用的时间)。MCP-1也在动脉粥样石更化病变中被上调，已经证实了 MCP-1的 循环水平在疾病发展中起作用。如通过富含巨 噬细胞的动脉壁的免疫组织化学和抗MCP-1抗体冲佥测所显示的，MCP-1负责征募单核细胞进入动脉粥样硬化区 域。与野生型MCP-1抹系相比，LDL-受体/MCP-]缺陷和叩oB转基 因/MCP-1缺陷小鼠显示了在它们的整个主动脉中显著较低的脂质沉 积和巨p藍细月包积累。已知的是，MCP-1在人类多发性硬化中被上调，已经显示了使用 干扰素卩-l卩的有效治疗降低了外周血单核细胞中的MCP-1表达，表 明MCP-1在疾病发展中起作用。其他研究已经表明MCP-l/CCR-2相互作用的拮 抗在治疗多发性硬化中的潜在治疗价值；所有这些研究已经在多发性 硬化的常规动物模型实验性自体免疫脑脊髓炎(EAE)中被证明。向 患有EAE的动物施用MCP-1的抗体显著地减小了疾病复发。 jt匕夕卜，两项更谇斤近的 报道现在已经显示了 CCR-2-A小鼠对EAE有抗性。已知的是，MCP-1在肺移值之后出现了闭塞性细支气管炎综合症的患者中被上调。在闭塞性细支气管炎综合症的鼠模型中，施用MCP-1 的抗体引起气道闭塞的减弱；类似地，CCR2-A小鼠在这个相同模型 中对气道闭塞有抗性。这些数据表明，MCP-1/CCR2的拮抗可能在治疗移植后的器官排斥中是有益的。其他研究已经表明了 MCP-1/CCR2相互作用的拮抗在治疗哮喘中 的潜在治疗价值。在卵清蛋白激发的小鼠中中和抗体对MCP-1的隔 离引起了支气管超反应性和炎症的显著降低。证明了通过施用MCP-1的抗体有可能在 曼氏裂头吸虫(Schistosoma mansoni)卵激发的小鼠中降低过敏性气 道炎症。与此一 致，MCP-1 -/-小鼠显示了对曼氏裂头吸虫卵攻击的减弱的应答。其他研究已经表明了 MCP-1/CCR2相互作用的拮抗在治疗肾病中 的潜在治疗价值。在血管球性肾炎的鼠模型中施用MCP-1的抗体引 起了肾小球新月体形成和I型胶原沉积的显著降低。此外，与它们的MCP誦l十/+对应小 鼠相比，患有诱导的肾中毒血清肾炎的MCP-l-A小鼠显示了显著更低 的肾管损伤。一项研究已经表明了 MCP-1/CCR2相互作用的拮抗在治疗系统性 红斑狼疮中的潜在治疗价值。MCP-lV-小鼠与MRL-FAS.sup.lpr小鼠 杂交(后者具有类似于人类系统性红斑狼疮的致死性自体免疫疾病) 导致比野生型MRL-FAS.sup.lpr小鼠更少的疾病和更久的存活。MCP-1/CCR2相互作用在结肠炎的病变中也是相关的，因为 。01-2-/-小鼠免于葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎的影响。一项研究已经表明了 MCP-1/CCR2相互作用的拮抗在治疗牙槽炎 中的潜在治疗价值。当使用针对大鼠MCP-1 (JE)产生的抗体静脉内地治疗患有IgA免疫复合物肺损伤的大鼠时，牙槽炎的症状被部分地减轻了 。MCP-1/CCR2在癌症中也是相关的。当带有人类乳腺癌细胞的免 疫缺陷小鼠用抗MCP-l抗体治疗时，观察到了肺部微转移的抑制和 存活的提高。特别地， 如本专利技术人在PCT WO 2004/080273中详细描述的，MCP-l被指明在 前列腺癌症中。Restmosis是涉及MCP-l的又一种症候。CCR2缺陷的小鼠显示 了股动脉损伤后内膜面积和内膜/中膜比例的降低(相对于野生型同 窝)。两项报道描述了患有诱导的脑外伤的大鼠MCP-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种包含异源氨基酸序列的分子，所述异源氨基酸序列结合到缺少ＣＣＲ２ Ｎ－末端结构域的ＣＣＲ２氨基酸序列，所述ＣＣＲ２氨基酸序列能够结合ＭＣＰ－１，并且其中所述分子是无免疫原性的。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：N卡林，G威尔德鲍姆，Y佐哈，L伊扎克，U韦因伯格，
申请(专利权)人：拉帕波特家族医学科学研究所，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]
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