拟肽大环化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了治疗受试者中被确定为缺乏p53灭活突变的液体癌的方法。还提供了用于治疗受试者中被确定为缺乏p53灭活突变的液体癌的拟肽大环化合物。

Macrocyclic compounds of peptide and their use

The present invention provides a method for treatment of liquid cancer identified as a lack of p53 inactivation mutation. A quasi peptide macrocyclic compound was also provided for the treatment of liquid cancer identified as a lack of p53 inactivation mutation in the subjects.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】拟肽大环化合物及其用途交叉引用本申请要求2015年3月20日提交的美国临时专利申请号62/136,357和2015年9月24日提交的美国临时专利申请号62/232,275的权益，每一个上述申请的全部内容均通过引用并入本文。
技术介绍
人转录因子蛋白质p53响应于DNA损伤和细胞应激而诱导细胞周期停滞和凋亡，从而在保护细胞免于恶性转化方面发挥关键作用。E3遍在蛋白连接酶MDM2(也称为HDM2或人双微体2)通过中和p53反式激活活性的直接结合相互作用而负调节p53的功能，导致p53蛋白质从核输出，并经由遍在蛋白化-蛋白酶体途径使p53降解。由缺失、突变或MDM2过表达而引起的p53活性丧失是人类癌症的最常见缺陷。表达野生型p53的肿瘤易受到稳定或提高活性p53浓度的药剂的攻击。在此背景下，已出现了对MDM2活性的抑制，作为经过验证的、用于在体外和体内恢复p53活性并使癌细胞再次对凋亡敏感的方法。MDMX(也称为MDM4、HDM4或人双微体4)最近已被鉴定为p53的相似的负调节剂，并且研究显示在MDM2和MDMX的p53结合界面之间具有显著的结构同源性。也已观察到MDMX在人类肿瘤中过表达。p本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗有需要的人类受试者中被确定为缺乏p53灭活突变的液体肿瘤的方法，其中该方法包括向该人类受试者施用包含治疗有效量的拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该拟肽大环化合物与MDM2和/或MDMX蛋白结合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.20 US 62/136,357;2015.09.24 US 62/232,2751.一种治疗有需要的人类受试者中被确定为缺乏p53灭活突变的液体肿瘤的方法，其中该方法包括向该人类受试者施用包含治疗有效量的拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该拟肽大环化合物与MDM2和/或MDMX蛋白结合。2.一种治疗有需要的人类受试者中缺乏p53灭活突变的液体肿瘤的方法，其中该方法包括向该人类受试者施用包含治疗有效量的拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该拟肽大环化合物与MDM2和/或MDMX蛋白结合。3.一种治疗有需要的人类受试者中的在p53基因中具有p53灭活突变的液体肿瘤的方法，其中该方法包括向该人类受试者施用包含治疗有效量的拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该拟肽大环化合物与MDM2和/或MDMX蛋白结合。4.一种治疗有需要的人类受试者的液体肿瘤的方法，其中该方法包括向该人类受试者施用包含治疗有效量的拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该拟肽大环化合物与MDM2和/或MDMX蛋白结合，并且其中所述液体肿瘤不是p53蛋白表达阴性的(如表达野生型p53蛋白或具有部分功能性的突变p53蛋白的液体肿瘤)。5.一种治疗有需要的人类受试者的液体肿瘤的方法，其中该方法包括向该人类受试者施用包含治疗有效量的拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该拟肽大环化合物与MDM2和/或MDMX蛋白结合，并且其中所述液体肿瘤表达具有功能获得突变的p53蛋白(如超级凋亡p53)。6.一种治疗有需要的人类受试者的液体肿瘤的方法，其中该方法包括向该人类受试者施用包含治疗有效量的拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该拟肽大环化合物与MDM2和/或MDMX蛋白结合，并且其中所述液体肿瘤表达具有导致功能部分丧失的突变的p53蛋白。7.一种治疗有需要的人类受试者的液体肿瘤的方法，其中该方法包括向该人类受试者施用包含治疗有效量的拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该拟肽大环化合物与MDM2和/或MDMX蛋白结合，并且其中所述液体肿瘤中的细胞仅从p53基因的单个基因组拷贝表达p53。8.一种治疗有需要的人类受试者的液体肿瘤的方法，其中该方法包括向该人类受试者施用包含治疗有效量的拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该拟肽大环化合物与MDM2和/或MDMX蛋白结合，并且其中所述液体肿瘤表达具有一个或多个沉默突变的p53蛋白。9.一种治疗有需要的人类受试者的液体肿瘤的方法，其中该方法包括向该人类受试者施用包含治疗有效量的拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该拟肽大环化合物与MDM2和/或MDMX蛋白结合，并且其中所述液体肿瘤中的细胞是p53表达阴性的。10.如权利要求3所述的方法，其中所述液体肿瘤中的细胞在p53基因的一个拷贝中具有p53灭活突变。11.如权利要求10所述的方法，其中所述液体肿瘤中的细胞在p53基因的第二拷贝中具有第二p53灭活突变。12.如权利要求11所述的方法，其中所述p53基因的一个拷贝中的p53灭活突变与p53基因的第二拷贝中的第二p53灭活突变相同。13.如权利要求11所述的方法，其中所述p53基因的一个拷贝中的p53灭活突变与p53基因的第二拷贝中的第二p53灭活突变不同。14.如权利要求3和10-13中任一项所述的方法，其中所述p53基因中的p53灭活突变导致缺乏从所述p53基因表达p53蛋白，或导致功能部分丧失的部分p53蛋白的表达。15.如权利要求3和10-13中任一项所述的方法，其中p53基因的第二拷贝中的第二p53灭活突变导致缺乏从所述p53基因表达p53蛋白，或导致功能部分丧失的部分p53蛋白的表达。16.如权利要求3-15中任一项所述的方法，其中所述液体肿瘤的细胞在p53基因的拷贝中具有至少一个突变，其中与从非突变p53基因的拷贝表达的野生型p53相比，所述突变消除或降低从所述p53基因的拷贝表达的p53蛋白的活性。17.一种治疗有需要的人类受试者的液体肿瘤的方法，其中该方法包括向该人类受试者施用包含治疗有效量的拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该拟肽大环化合物与MDM2和/或MDMX蛋白结合。18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述拟肽大环化合物破坏p53与MDM2和MDMX之间的相互作用。19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其包括在施用所述药物组合物之前确定所述液体肿瘤中缺乏所述p53灭活突变。20.如权利要求19所述的方法，其中所述确定缺乏p53灭活突变包括确认所述液体肿瘤中存在野生型p53。21.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其包括确定所述液体肿瘤中存在p53功能获得突变。22.如权利要求2-18中任一项所述的方法，其包括确定所述液体肿瘤中存在p53的灭活突变。23.如权利要求2-18中任一项所述的方法，其包括确定所述液体肿瘤中存在p53的拷贝丢失突变。24.如权利要求2-18中任一项所述的方法，其包括确定所述液体肿瘤中存在P53的功能部分丧失突变。25.如权利要求1-24中任一项所述的方法，其进一步包括在施用所述药物组合物之前确认所述液体肿瘤中缺乏p53灭活突变。26.如权利要求25所述的方法，其中所述确认缺乏p53灭活突变包括确认所述液体肿瘤中存在野生型p53。27.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其包括确认所述液体肿瘤中存在p53功能获得突变。28.如权利要求2-18中任一项所述的方法，其包括确认所述液体肿瘤中存在p53的灭活突变。29.如权利要求2-18中任一项所述的方法，其包括确认所述液体肿瘤中存在p53的拷贝丢失突变。30.如权利要求2-18中任一项所述的方法，其包括确认所述液体肿瘤中存在P53的功能部分丧失突变。31.如权利要求19-30中任一项所述的方法，其中所述确定或确认在施用所述药物组合物之前1-15个月内进行。32.如权利要求19-30中任一项所述的方法，其中所述确定或确认在施用所述药物组合物之前1-12个月内进行。33.如权利要求19-30中任一项所述的方法，其中所述确定或确认在施用所述药物组合物之前1-3个月内进行。34.如权利要求19-30中任一项所述的方法，其中所述确定或确认在施用所述药物组合物之前1个月内进行。35.如权利要求19-30中任一项所述的方法，其中所述确定或确认在施用所述药物组合物之前21天内进行。36.如权利要求19-30中任一项所述的方法，其中所述确定或确认在施用所述药物组合物之前最多约1年内进行。37.如权利要求19-30中任一项所述的方法，其中所述确定或确认在施用所述药物组合物之前最多约2年内进行。38.如权利要求19-30中任一项所述的方法，其中所述确定或确认在施用所述药物组合物之前最多约3年内进行。39.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗导致所述人类受试者中p53途径的重新激活、液体癌细胞增殖减少、p53蛋白增加、p21增加和/或凋亡增加。40.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每周施用两次或三次。41.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每周施用两次。42.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每2或3周施用一次。43.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每1或2周施用一次。44.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在21天周期的第1天、第4天、第8天和第11天施用。45.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在28天周期的第1天、第8天和第15天施用。46.如权利要求1-45中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为每千克人类受试者体重约0.5-约30mg。47.如权利要求1-45中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为每千克人类受试者体重约0.5-约20mg。48.如权利要求1-45中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为每千克人类受试者体重约0.5-约10mg。49.如权利要求1-45中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为每千克人类受试者体重约0.04mg、约0.08mg、约0.16mg、约0.32mg、约0.64mg、约1.25mg、约1.28mg、约1.92mg、约2.5mg、约3.56mg、约3.75mg、约5.0mg、约7.12mg、约7.5mg、约10mg、约14.24mg、约15mg、约20mg或约30mg。50.如权利要求1-45中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为每千克人类受试者体重约1.92mg、约3.75mg、约7.5mg、约15.0mg或约30.0mg，并且所述药物组合物每周施用两次。51.如权利要求1-45中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为每千克人类受试者体重约1.28mg、约2.56mg、约5.0mg、约10mg或约20mg，并且所述药物组合物每周施用两次。52.如权利要求1-45中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为每千克人类受试者体重约1.92mg、约3.75mg、约7.5mg、约15.0mg或约30.0mg，并且所述药物组合物每周施用一次。53.如权利要求1-45中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为每千克人类受试者体重约1.28mg、约2.56mg、约5.0mg、约10mg或约20mg，并且所述药物组合物每周施用一次。54.如权利要求1-45中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为每千克人类受试者体重约1.92mg、约3.75mg、约7.5mg、约15.0mg或约30.0mg，并且所述药物组合物每天施用一次，在七天期间施用三次、五次或七次。55.如权利要求54所述的方法，其中所述药物组合物每天静脉内施用一次，在七天期间施用七次。56.如权利要求1-45中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为每千克人类受试者体重约1.28mg、约2.56mg、约5.0mg、约10mg或约20mg，并且所述药物组合物每天施用一次，在七天期间施用三次、五次或七次。57.如权利要求56所述的方法，其中所述药物组合物每天静脉内施用一次，在七天期间施用七次。58.如权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在0.25h、0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h的时期内施用。59.如权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在0.25-2.0h的时期内施用。60.如权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在1h的时期内逐渐施用。61.如前述权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在2h的时期内逐渐施用。62.如权利要求1-61中任一项所述的方法，其中所述治疗导致在治疗开始后1个月时期内液体癌细胞的数目减少约95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。63.如权利要求1-61中任一项所述的方法，其中所述治疗导致在治疗开始后1个月时期内液体癌细胞的数目减少至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。64.如权利要求1-61中任一项所述的方法，其中所述治疗导致在治疗开始后1年时期内液体癌细胞的数目减少约95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。65.如权利要求1-61中任一项所述的方法，其中所述治疗导致在治疗开始后1年时期内液体癌细胞的数目减少至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。66.如权利要求1-61中任一项所述的方法，其中所述治疗导致在治疗开始后6个月时期内液体癌细胞的数目减少约95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。67.如权利要求1-61中任一项所述的方法，其中所述治疗导致在治疗开始后6个月时期内液体癌细胞的数目减少至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。68.如权利要求1-61中任一项所述的方法，其中所述治疗导致在治疗开始后3个月时期内液体癌细胞的数目减少约95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。69.如权利要求1-61中任一项所述的方法，其中所述治疗导致在治疗开始后3个月时期内液体癌细胞的数目减少至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。70.如权利要求62-69中任一项所述的方法，其中所述液体癌是稳定的疾病。71.如权利要求1-70中任一项所述的方法，其中所述治疗导致与如果所述人类受试者未用所述药物组合物治疗时该人类受试者的预期存活时间相比，该人类受试者的存活时间增加。72.如权利要求71所述的方法，其中所述人类受试者的存活时间的增加为至少30天。73.如权利要求71所述的方法，其中所述人类受试者的存活时间的增加为至少3个月。74.如权利要求71所述的方法，其中所述人类受试者的存活时间的增加为至少6个月。75.如权利要求71所述的方法，其中所述人类受试者的存活时间的增加为至少1年。76.如权利要求1-75中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的体内循环半衰期为约1h、约2h、约3h、约4h、约5h、约6h、约7h、约8h、约9h、约10h或约12h。77.如权利要求1-75中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的体内循环半衰期为约4h。78.如权利要求1-75中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的体内循环半衰期为约6h。79.如权利要求1-78中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的生物组织半衰期为约1h、约2h、约3h、约4h、约5h、约6h、约7h、约8h、约9h、约10h或约12h。80.如权利要求1-78中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的生物组织半衰期为约10h。81.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述人类受试者对所述液体癌的一种或多种其他治疗而言是难治性的和/或无法忍受的。82.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述人类受试者已经历至少一次不成功的针对所述液体癌的既往治疗和/或疗法。83.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述液体癌表达野生型p53蛋白。84.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述液体癌选自液体淋巴瘤、白血病和骨髓瘤。85.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述液体癌是液体淋巴瘤。86.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述液体癌是白血病。87.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述液体癌是骨髓瘤。88.如权利要求84-87中任一项所述的方法，其中所述液体癌不是HPV阳性的癌症。89.如权利要求84所述的方法，其中所述液体癌不是HPV阳性的宫颈癌、HPV阳性的肛门癌或HPV阳性的头颈癌，如口咽癌。90.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中静脉内施用所述药物组合物。91.如前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括除所述药物组合物之外还向所述人类受试者施用治疗有效量的至少一种额外的治疗剂和/或治疗程序。92.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述人类受试者对所述治疗表现出完全响应。93.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述人类受试者对所述治疗表现出部分响应。94.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述液体癌是进行性疾病。95.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述液体癌是稳定的疾病。96.如前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括确定所施用的药物组合物的临床活性。97.如权利要求96所述的方法，其中所述临床活性通过选自计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)和骨扫描的成像方法来确定。98.如前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括在一个或多个特定时间点从所述人类受试者获得生物样品，并用分析程序分析该生物样品。99.如权利要求98所述的方法，其中所述分析程序是血液化学分析、染色体易位分析、针吸活检、组织活检、荧光原位杂交、实验室生物标志物分析、免疫组织化学染色法、流式细胞术，或它们的组合。100.如权利要求98所述的方法，其进一步包括将所述分析程序的结果制表和/或作图。101.如权利要求98所述的方法，其中所述一个或多个特定时间点包括在向所述人类受试者施用所述药物组合物之前的时间点。102.如权利要求98所述的方法，其中所述一个或多个特定时间点包括在向所述人类受试者施用所述药物组合物之后的时间点。103.如权利要求108所述的方法，其中所述一个或多个特定时间点可包括在向所述人类受试者施用所述药物组合物之前的时间点和之后的时间点。104.如权利要求103所述的方法，其进一步包括比较在向所述人类受试者施用所述药物组合物之前和之后收集的生物样品。105.如权利要求98所述的方法，其中所述一个或多个特定时间点包括在向所述人类受试者施用所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：休伯特·陈，D·A·安尼斯，常勇，曼纽尔·艾瓦多，卡伦·奥尔森，克里斯·J·维奥，
申请(专利权)人：艾瑞朗医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US