拟肽大环化合物制造技术

本文提供了拟肽大环化合物以及使用此类大环化合物治疗疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
拟肽大环化合物本申请是申请日为2013年02月14日、申请号为201710260477.7、专利技术名称为“拟肽大环化合物”的中国专利申请的分案申请。申请日为2013年02月14日、申请号为201710260477.7、专利技术名称为“拟肽大环化合物”的申请是申请日为2013年02月14日、申请号为201380009782.9、专利技术名称为“三唑交联的和硫醚交联的拟肽大环化合物”的中国专利申请(其对应PCT申请的申请日为2013年02月14日、申请号为PCT/US2013/026238)的分案申请。序列表本申请包含序列表，该序列表已经由EFS-Web以ASCII格式提交。于2013年3月20日创建的所述ASCII拷贝被命名为35224-766.601_SL.txt，大小为1,201,625字节。
技术介绍
人转录因子蛋白质p53响应于DNA损伤和细胞应激而诱导细胞周期停滞和凋亡，从而在保护细胞免于恶性转化方面发挥关键作用。E3遍在蛋白连接酶MDM2(也称为HDM2)通过中和p53反式激活活性的直接结合相互作用而负调节p53的功能，导致p53蛋白质从核输出，并经由遍在蛋白化-蛋白酶体途径使p53降解。由缺失、突变或MDM2过表达而引起的p53活性丧失是人类癌症的最常见缺陷。表达野生型p53的肿瘤易受到稳定或提高活性p53浓度的药剂的攻击。在此背景下，已出现了对MDM2活性的抑制，作为经过验证的、用于在体外和体内恢复p53活性并使癌细胞再次对凋亡敏感的方法。MDMX(MDM4)最近已被鉴定为p53的相似的负调节剂，并且研究显示在MDM2和MDMX的p53结合界面之间具有显著的结构同源性。p53-MDM2和p53-MDMX的蛋白质-蛋白质相互作用由p53的同一个15个残基的α螺旋反式激活域介导，所述α螺旋反式激活域插入MDM2和MDMX的表面上的疏水性裂隙内。p53的这个域内的三个残基(F19、W23和L26)对与MDM2和MDMX的结合至关重要。对于能够与p53、MDM2和/或MDMX结合并调节其活性的化合物存在相当大的需求。本文提供了能调节p53活性的基于p53的拟肽大环化合物。本文还提供了能抑制p53、MDM2和/或MDMX蛋白之间相互作用的基于p53的拟肽大环化合物。此外，本文提供了能够用于治疗包括但不限于癌症和其它高增生性疾病的疾病的基于p53的拟肽大环化合物。
技术实现思路
本文描述了与人p53的一部分相关的稳定交联的肽(“p53拟肽大环化合物”)。这些交联的肽含有至少两个经修饰的氨基酸，这些氨基酸一起形成分子内交联，该分子内交联可帮助稳定被认为对于p53与MDM2的结合和p53与MDMX的结合至关重要的p53一部分的α螺旋二级结构。因此，本文描述的交联多肽可具有相对于对应的非交联多肽改善的生物活性。据认为，p53拟肽大环化合物干扰p53与MDM2和/或p53与MDMX的结合，从而释放功能性p53并抑制其破坏。本文描述的p53拟肽大环化合物可治疗性地使用，例如用来治疗以不希望的低p53水平或低p53活性为特征的癌症和其它病症，以及/或者用来治疗以不希望的高水平MDM2或MDMX活性为特征的癌症和其它病症。p53拟肽大环化合物也可用于治疗与遭到破坏的p53转录途径的调节相关的任何病症(这种遭到破坏的调节导致过量细胞存活和增殖的病状，如癌症和自身免疫病)，以及不适当的细胞周期停滞和凋亡的病状，如神经变性和免疫缺陷。在一些实施方案中，p53拟肽大环化合物与MDM2(例如，登录号：228952；GI：228952)和/或MDMX(也被称为MDM4；登录号：88702791；GI：88702791)结合。在一个方面，本文提供一种拟肽大环化合物，其包含的氨基酸序列与选自表1、表1a、表1b或表1c中氨基酸序列的氨基酸序列至少约60％、80％、90％或95％相同。或者，所述拟肽大环化合物的氨基酸序列选自表4中的氨基酸序列。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物不是如表2a或2b所示的肽。在其它情况下，该拟肽大环化合物不包含如表2a或2b所示的结构。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物具有选自表1的氨基酸序列。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物具有选自表1a的氨基酸序列。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物具有选自表1b的氨基酸序列。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物具有选自表1c的氨基酸序列。或者，所述拟肽大环化合物的氨基酸序列如上所述进行选择，并且进一步其中该大环化合物不包括硫醚或三唑。在一些实施方案中，拟肽大环化合物包含螺旋，如α-螺旋。在其它实施方案中，拟肽大环化合物包含α,α-二取代的氨基酸。拟肽大环化合物可包含连接至少两个氨基酸的α-位的交联体(crosslinker)。所述两个氨基酸中的至少一个可以是α,α-二取代的氨基酸。在一些实施方案中，提供了下式的拟肽大环化合物：其中：各个A、C、D和E独立地为氨基酸；B为氨基酸、[-NH-L3-CO-]、[-NH-L3-SO2-]或[-NH-L3-]；R1和R2独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们是未取代的或被卤素–取代的；或者R1和R2中的至少一个形成连接至所述D或E氨基酸之一的α位置的大环形成连接体L’；R3为氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被R5取代；各个L或L’独立地为式–L1–L2–的大环形成连接体；L1和L2和L3独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚环芳基、亚杂环芳基或[-R4-K-R4-]n，它们各自任选地被R5取代；各个R4为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；各个K为O、S、SO、SO2、CO、CO2或CONR3；各个R5独立地为卤素、烷基、-OR6、-N(R6)2、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CO2R6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；各个R6独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；R7为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被R5取代，或是与D残基形成的环状结构的一部分；R8为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被R5取代，或是与E残基形成的环状结构的一部分；v和w独立地为1-1000的整数，例如1-500、1-200、1-100、1-50、1-30、1-20或1-10；u为1-10的整数，例如1-5、1-3或1-2；x、y和z独立地为0-10的整数，例如x+y+z之和为2、3或6；且n为1-5的整数。在一些实施方案中，w>2并且由E表示的前两个氨基酸中的每一个包含不带电荷的侧链或带负电荷的侧链。在一些实施方案中，由本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式的拟肽大环化合物：/n

【技术特征摘要】
20120215 US 61/599,328;20120607 US 61/656,962;20121.下式的拟肽大环化合物：



或其药物上可接受的盐，
其中：
Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9和Xaa10中的每一个独立地为氨基酸，其中Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9和Xaa10中的至少三个是与序列Phe3-X4-His5-Tyr6-Trp7-Ala8-Gln9-Leu10-X11-Ser12(SEQIDNO:8)的相应位置处的氨基酸相同的氨基酸，其中各个X4和X11独立地为氨基酸；
各个D独立地为氨基酸；
各个E独立地为选自下组的氨基酸：Ala(丙氨酸)、D-Ala(D-丙氨酸)、Aib(α-氨基异丁酸)、Sar(N-甲基甘氨酸)和Ser(丝氨酸)；
R1和R2独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们是未取代的或被卤素–取代的；或者形成连接至所述D或E氨基酸之一的α位置的大环形成连接体L’；
各个R3独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、芳基或杂芳基，它们任选地被R5取代；
L或L’独立地为式–L1–L2–的大环形成连接体；
各个L1和L2独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、杂亚芳基或[-R4-K-R4-]n，它们各自任选地被R5取代；
各个R4独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；
各个K独立地为O、S、SO、SO2、CO、CO2或CONR3；
各个R5独立地为卤素、烷基、-OR6、-N(R6)2、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CO2R6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；
各个R6独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；
R7为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们任选地被R5取代，或是与D残基形成的环状结构的一部分；
R8为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们任选地被R5取代，或是与E残基形成的环状结构的一部分；
v为1-1000的整数；
w为3-1000的整数；且
n为1-5的整数。


2.根据权利要求1所述的拟肽大环化合物，其中各个E独立地为选自下组的氨基酸：丙氨酸(丙氨酸)、D-丙氨酸(D-丙氨酸)和丝氨酸(丝氨酸)。


3.根据权利要求1或2所述的拟肽大环化合物或其药物上可接受的盐，其中v是2-10的整数。


4.根据权利要求1-3任一项所述的拟肽大环化合物或其药物上可接受的盐，其中w是3-6的整数。


5.根据权利要求1-4任一项所述的拟肽大环化合物或其药物上可接受的盐，其中Xaa5是Glu。


6.根据权利要求1-5任一项所述的拟肽大环化合物或其药物上可接受的盐，其中v是2。


7.根据权利要求1-6任一项所述的拟肽大环化合物或其药物上可接受的盐，其中v是6-10的整数。


8...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·盖尔拉瓦伊斯，C·埃尔金，H·M·纳什，T·K·萨维尔，B·J·格拉维斯，E·菲伊凡，
申请(专利权)人：艾瑞朗医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US