拟肽大环化合物及其用途制造技术

本公开描述了将拟肽大环化合物与附加疗法联合使用以治疗诸如癌症等病况的方法。在一些实施方案中，所述拟肽大环化合物可以减轻所述附加疗法的副作用(例如，粘膜炎、嗜中性粒细胞减少症或血小板减少症)。胞减少症或血小板减少症)。胞减少症或血小板减少症)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】拟肽大环化合物及其用途
交叉引用
[0001]本申请要求2019年3月15日提交的第62/819,195号美国临时申请和2019年10月25日提交的第62/926,018号美国临时申请的权益，所述临时申请中的每一个均通过引用而整体并入。

技术介绍

[0002]抗癌疗法可能导致的副作用包括骨髓抑制和粘膜炎。骨髓抑制与骨髓破坏有关，而粘膜炎则涉及消化道粘膜的炎症和溃疡。诸如骨髓抑制和粘膜炎等副作用可限制可以安全地施用于患者的抗癌疗法的剂量。援引并入
[0003]本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。

技术实现思路

[0004]在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者中的肿瘤的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的拟肽大环化合物和治疗有效量的第一附加药学活性剂，其中所述拟肽大环化合物的施用在所述受试者的非癌组织中诱导细胞周期停滞，所述拟肽大环化合物的施用不在所述肿瘤中诱导细胞周期停滞；并且所述拟肽大环化合物的施用不在所述肿瘤中诱导凋亡。
[0005]在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者中的肿瘤的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的拟肽大环化合物和治疗有效量的第一附加药学活性剂，其中所述癌症具有p53灭活突变；所述受试者的非癌性组织包含功能性p53蛋白；并且所述非癌组织是骨髓或消化道组织。
[0006]在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者中的肿瘤的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的拟肽大环化合物和治疗有效量的第一附加药学活性剂，其中所述拟肽大环化合物的施用不在所述肿瘤中诱导细胞周期停滞；所述拟肽大环化合物的施用不在所述肿瘤中诱导凋亡；所述第一附加药学活性剂的治疗有效量与副作用相关；并且所述拟肽大环化合物的施用降低所述受试者发生所述副作用的可能性。
附图说明
[0007]图1显示了人野生型p53蛋白序列。
[0008]图2呈现了显示拟肽大环化合物对细胞周期停滞和细胞死亡的剂量依赖性影响的示意图。
[0009]图3呈现了显示了化学疗法和拟肽大环化合物AP
‑
1的联合治疗如何治疗p53突变肿瘤并预防骨髓抑制的机制的示意图。
[0010]图4呈现了显示AP
‑
1在p53野生型细胞与p53突变细胞中的作用的数据。
[0011]图5呈现了AP
‑
1对凋亡(上图)和细胞周期停滞(下图)的影响的数据。对于上图中显示的每组条形图，AP
‑
1的以下剂量水平按从左到右的顺序呈现：媒介物对照、1μM、5μM和10μM。对于下图中显示的每组条形图，AP
‑
1的以下剂量水平按从左到右的顺序呈现：媒介物对照、1μM和2.5μM。
[0012]图6显示了AP
‑
1对CD34
+
骨髓细胞中的DNA合成和细胞周期停滞的影响。
[0013]图7显示了在用媒介物或AP
‑
1处理后的两个不同时间点，5
‑
乙炔基
‑
2'
‑
脱氧尿苷(EdU)阳性CD34
+
骨髓细胞(其指示细胞处于S期)的百分比。
[0014]图8显示了如通过γH2AX掺入所测量的，用AP
‑
1预处理对托泊替康诱导的DNA损伤的影响。
[0015]图9显示了用单剂量AP
‑
1体内治疗后，小鼠骨髓细胞中p21、p53上调的凋亡调节剂(PUMA)和Noxa的mRNA表达水平。
[0016]图10显示了用10mg/kg的单剂量AP
‑
1体内治疗后，造血干细胞和祖细胞中的EdU掺入。
[0017]图11显示了用单剂量AP
‑
1体内治疗后，谱系阴性、Kit阳性造血干细胞和祖细胞中的EdU掺入。
[0018]图12显示了用单剂量AP
‑
1治疗后，小鼠中巨噬细胞抑制性细胞因子
‑
1(MIC
‑
1)的血清水平。
[0019]图13显示了用20mg/kg AP
‑
1治疗后，MCF
‑
7小鼠肿瘤中的p53、p21和溴脱氧尿苷(BrdU)染色。
[0020]图14显示了用20mg/kg AP
‑
1治疗后，MCF
‑
7肿瘤组织中p53、p21、聚(ADP
‑
核糖)聚合酶(PARP)和BrdU染色的定量。
[0021]图15显示了用媒介物、AP
‑
1、或AP
‑
1与联合治疗后，小鼠中的MCF
‑
7.1肿瘤体积。
[0022]图16A和图16B显示了用媒介物、AP
‑
1、托泊替康或AP
‑
1和托泊替康的组合治疗后，小鼠中的嗜中性粒细胞水平。
[0023]图16C显示了两个不同治疗组的小鼠中的嗜中性粒细胞水平。
[0024]图16D显示了两个不同治疗组的小鼠中的嗜中性粒细胞水平。
[0025]图17A显示了用媒介物、AP
‑
1、托泊替康或AP
‑
1和托泊替康的组合治疗后，MC38肿瘤小鼠癌症模型中的肿瘤体积中值和小鼠存活率。
[0026]图17B显示了用媒介物、AP
‑
1、托泊替康或AP
‑
1和托泊替康的组合治疗后，H69肿瘤小鼠癌症模型中的肿瘤体积中值和小鼠存活率。
[0027]图17C显示了用媒介物、AP
‑
1、托泊替康或AP
‑
1和托泊替康的组合治疗后，H211肿瘤小鼠癌症模型中的肿瘤体积中值和小鼠存活率。
[0028]图18A显示了用媒介物、AP
‑
1、卡铂和紫杉醇，或卡铂和紫杉醇联合AP
‑
1治疗后，小鼠中的嗜中性粒细胞水平。
[0029]图18B显示了两个单独治疗组的小鼠中的嗜中性粒细胞水平。
[0030]图19显示了用媒介物、AP
‑
1、多西他赛，或AP
‑
1联合多西他赛治疗后，小鼠中的嗜中性粒细胞水平。
[0031]图20显示了小细胞肺癌1b期剂量优化研究的研究设计示意图(RP2D＝推荐的2期
剂量)。
[0032]图21显示了小细胞肺癌1b期剂量扩展研究的研究设计示意图。
[0033]图22显示了小细胞肺癌2期试验的研究设计示意图(RP2D＝推荐的2期剂量)。
[0034]图23显示了来自用单独的托泊替康或用托泊替康联合AP
‑
1治疗的小鼠的肠组织的组织切片。
[0035]图24A显示了用媒介物、AP<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的受试者中的肿瘤的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的拟肽大环化合物和治疗有效量的第一附加药学活性剂，其中：
‑
所述拟肽大环化合物的施用在所述受试者的非癌组织中诱导细胞周期停滞；
‑
所述拟肽大环化合物的施用不在所述肿瘤中诱导细胞周期停滞；并且
‑
所述拟肽大环化合物的施用不在所述肿瘤中诱导凋亡。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述非癌组织是骨髓。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述非癌组织是消化道组织。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述拟肽大环化合物的施用降低所述受试者发生与所述第一附加药学活性剂的施用相关的副作用的可能性。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述拟肽大环化合物的施用降低所述受试者中的副作用水平，其中所述副作用与所述第一附加药学活性剂的施用相关。6.根据权利要求4所述的方法，其中所述副作用与骨髓抑制相关。7.根据权利要求4所述的方法，其中所述副作用与消化组织相关。8.根据权利要求4所述的方法，其中所述副作用是嗜中性粒细胞减少症。9.根据权利要求4所述的方法，其中所述副作用是血小板减少症。10.根据权利要求4所述的方法，其中所述副作用是粘膜炎。11.根据权利要求5所述的方法，其中所述副作用与骨髓抑制相关。12.根据权利要求5所述的方法，其中所述副作用与消化组织相关。13.根据权利要求5所述的方法，其中所述副作用是嗜中性粒细胞减少症。14.根据权利要求5所述的方法，其中所述副作用是血小板减少症。15.根据权利要求5所述的方法，其中所述副作用是粘膜炎。16.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一附加药学活性剂是化疗剂。17.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一附加药学活性剂是抗肿瘤剂。18.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一附加药学活性剂是拓扑异构酶抑制剂。19.根据权利要求16所述的方法，其中所述第一附加药学活性剂的治疗有效量为约1.5mg/m2。20.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一附加药学活性剂是类烷化剂。21.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一附加药学活性剂是紫杉烷。22.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括施用治疗有效量的第二附加药学活性剂。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述第一附加药学活性剂是紫杉烷，并且所述第二附加药学活性剂是类烷化剂。24.根据权利要求1所述的方法，其中在施用所述第一附加药学活性剂之前约12小时至约36小时施用所述拟肽大环化合物。25.根据权利要求24所述的方法，其中在施用所述第一附加药学活性剂之前约24小时施用所述拟肽大环化合物。26.根据权利要求1所述的方法，其中：
‑
在6天周期的第1、2、3、4和5天施用所述拟肽大环化合物；
‑
在6天周期的第6天不施用所述拟肽大环化合物；
‑
在6天周期的第2、3、4、5和6天施用所述第一附加药学活性剂；并且
‑
在6天周期的第1天不施用所述第一附加药学活性剂。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述拟肽大环化合物的每次施用在每次施用所述第一附加药学活性剂之前约12小时至约36小时进行。28.根据权利要求1所述的方法，其中所述拟肽大环化合物与MDM2结合。29.根据权利要求1所述的方法，其中所述拟肽大环化合物与MDMX结合。30.根据权利要求1所述的方法，其中所述拟肽大环化合物与MDM2和MDMX结合。31.根据权利要求1所述的方法，其中所述拟肽大环化合物在所述非癌组织中诱导p53依赖性细胞周期停滞。32.根据权利要求1所述的方法，其中所述拟肽大环化合物的治疗有效量小于在所述受试者的非癌组织中诱导凋亡所需的所述拟肽大环化合物的量。33.根据权利要求1所述的方法，其中所述拟肽大环化合物具有下式：或其药学上可接受的盐，其中：
‑
每个A、C、D和E独立地为氨基酸；
‑
每个B独立地为氨基酸、[
–
NH
–
L3–
CO
–
]、[
–
NH
–
L3–
SO2–
]或[
–
NH
–
L3–
]；
‑
每个R1和R2独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们是未取代的或被卤素
‑
取代；或者形成连接至所述D或E氨基酸之一的α位置的大环形成连接体L
’
；
‑
每个R3独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、芳基或杂芳基，它们任选地被R5取代；
‑
每个L和L
’
独立地为式
–
L1–
L2–
的大环形成连接体；
‑
每个L1、L2和L3独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基或[
–
R4–
K
–
R4–
]
n
，它们各自任选地被R5取代；
‑
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；
‑
每个K独立地为O、S、SO、SO2、CO、CO2或CONR3；
‑
每个R5独立地为卤素、烷基、
–
OR6、
–
N(R6)2、
–
SR6、
–
SOR6、
–
SO2R6、
–
CO2R6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；
‑
每个R6独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；
‑
每个R7独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷
基、芳基或杂芳基，它们任选地被R5取代，或是与D残基形成的环状结构的一部分；
‑
每个R8独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们任选地被R5取代，或是与E残基形成的环状结构的一部分；
‑
每个v独立地为1
–
1000的整数；
‑
每个w独立地为1
–
1000的整数；
‑
u为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
‑
每个x、y和z独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
‑
每个n独立地为1、2、3、4或5。34.根据权利要求1所述的方法，其中所述拟肽大环化合物包含与...

【专利技术属性】
技术研发人员：沃伊斯拉夫，
申请(专利权)人：艾瑞朗医疗公司，
类型：发明
国别省市：