本发明专利技术公开了一种非诺贝酸类似物，如式Ⅰ所示。此外，还公开了该类似物的制备方法，以非诺贝酸为原料，在氯化亚砜作用下生成中间体M‑1，然后再与2‑羟基异丁酸反应并经过精制而得到式Ⅰ化合物。该化合物的结构与非诺贝酸相似，在制备非诺贝酸的过程中，为了更好地控制成品质量，可将式Ⅰ化合物作为有关物质研究用对照品，用于非诺贝酸方法学验证和质量控制。此外，本发明专利技术的制备方法，原料易得、操作简便、条件温和、重复性良好，适合式Ⅰ化合物的生产。
【技术实现步骤摘要】
一种非诺贝酸类似物及其制备方法
本专利技术涉及药物合成领域，特别涉及一种新的非诺贝酸类似物及其制备方法。
技术介绍
非诺贝酸(FenofibricAcid)是由美国MUTUALPHARMCOINC研制的一种新型苯氧酸衍生物的药物，于2009年4月通过美国FDA审批，商品名FIBRICOR。其作为过氧化物酶体增殖活化受体α(PPAR-α)激动剂，适用于治疗高甘油三酯血症，可单独使用也可与他汀类药物合用，该药对血脂的控制效果优良，是非诺贝特的换代药品。非诺贝酸的结构式如下：ICH等相关指导原则明确指出，有关物质的存在可能直接影响到产品的质量及安全性，因此对产品中杂质的控制有着重要的意义。
技术实现思路
本专利技术人研发了一种非诺贝酸类似物，为非诺贝酸成品中主要的杂质，同时还开发了一种操作简便、重复性良好、纯度较高的非诺贝酸类似物(式Ⅰ化合物)的制备方法。本专利技术的目的是提供一种非诺贝酸类似物。本专利技术的第二个目的是提供上述类似物的制备方法。本专利技术的第三个目的是提供上述类似物的应用。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供了一种非诺贝酸类似物，其化学名称为：1-异丙氧基-2-甲基-1-丙酰-2-基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸酯，即下列的式I化合物：另一方面，本专利技术提供了上述非诺贝酸类似物即1-异丙氧基-2-甲基-1-丙酰-2-基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸酯的制备方法，包括如下步骤：(1)将非诺贝酸加入到第一溶剂中，升温，向上述体系中滴加氯化亚砜，保温搅拌至反应完全，降温，减压浓缩，得2-(4-(4-氯苯甲酰)苯氧基)-2-甲基丙酰氯，即中间体M-1；(2)将2-羟基异丁酸加入到吡啶中搅拌溶解，降温，滴加2-(4-(4-氯苯甲酰)苯氧基)-2-甲基丙酰氯的四氢呋喃溶液，低温搅拌至反应完全，用盐酸调节pH，分液，水相用第二溶剂萃取，合并有机相，水相洗涤后减压浓缩至干，得1-异丙氧基-2-甲基-1-丙酰-2-基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸酯粗品；(3)将1-异丙氧基-2-甲基-1-丙酰-2-基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸酯粗品加至乙醇-水混合溶剂中，升温溶清，降温析晶，抽滤，干燥得到的1-异丙氧基-2-甲基-1-丙酰-2-基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸酯。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种1-异丙氧基-2-甲基-1-丙酰-2-基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸酯的制备方法，其中，步骤(1)所述第一溶剂为甲苯、四氢呋喃中的一种，优选地为甲苯；第一溶剂和非诺贝酸的质量比为9:1～15:1，优选地为10:1～12:1。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种1-异丙氧基-2-甲基-1-丙酰-2-基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸酯的制备方法，其中，步骤(1)所述氯化亚砜与非诺贝酸的摩尔比为6:1～10:1，优选地为7:1。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种1-异丙氧基-2-甲基-1-丙酰-2-基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸酯的制备方法，其中，步骤(1)所述保温的温度为45℃～65℃，优选地为60℃～65℃。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种1-异丙氧基-2-甲基-1-丙酰-2-基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸酯的制备方法，其中，步骤(2)所述2-羟基异丁酸与中间体M-1的摩尔比为1:1～1.5:1，优选地为1.1:1～1.2:1。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种1-异丙氧基-2-甲基-1-丙酰-2-基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸酯的制备方法，其中，步骤(2)所述吡啶与中间体M-1的质量比为15:1～20:1，优选地为16:1～18:1。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种1-异丙氧基-2-甲基-1-丙酰-2-基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸酯的制备方法，其中，步骤(2)所述低温的温度为-10℃～10℃，优选地为0℃～5℃。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种1-异丙氧基-2-甲基-1-丙酰-2-基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸酯的制备方法，其中，步骤(2)所述盐酸的浓度为0.5mol/L～2.0mol/L，优选地为1.0mol/L。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种1-异丙氧基-2-甲基-1-丙酰-2-基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸酯的制备方法，其中，步骤(2)用盐酸调节pH至1.0～3.0，优选地为2.0～2.5。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种1-异丙氧基-2-甲基-1-丙酰-2-基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸酯的制备方法，其中，步骤(2)所述第二溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一种，优选地为乙酸乙酯。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种1-异丙氧基-2-甲基-1-丙酰-2-基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸酯的制备方法，其中，步骤(3)所述混合溶剂中，乙醇与水的体积比为2:1～3:1，优选地为2.5:1；混合溶剂的体积与式Ⅰ化合物粗品质量比为8:1～12:1(单位为ml/g)，优选地为9:1(ml/g)。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种1-异丙氧基-2-甲基-1-丙酰-2-基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸酯的制备方法，其中，步骤(3)所述升温的温度为50℃～70℃，优选地为50℃～60℃。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种1-异丙氧基-2-甲基-1-丙酰-2-基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸酯的制备方法，其中，步骤(3)所述析晶的温度为-5℃～10℃，优选地为-5℃～5℃。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种1-异丙氧基-2-甲基-1-丙酰-2-基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸酯的制备方法，其中，步骤(3)所述析晶的时间为2～6h，优选地为3～4h。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种1-异丙氧基-2-甲基-1-丙酰-2-基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸酯的制备方法，其中，步骤(3)干燥得到的1-异丙氧基-2-甲基-1-丙酰-2-基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸酯纯度为98.4％以上。第三方面，本专利技术提供了1-异丙氧基-2-甲基-1-丙酰-2-基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸酯作为非诺贝酸质量研究对照品的用途。本专利技术有益效果如下：(1)本专利技术的制备方法原料易得，操作简便，反应条件温和，重复性良好；(2)本专利技术的制备方法式Ⅰ化合物粗品纯化方法简单，只需一次精制即可得到较高纯度式Ⅰ化合物对照品，用于非诺贝酸质量研究。具体实施方式下面再结合具体实施例对本专利技术的上述内容作进一步的详细描述。但不应理解为本专利技术的保护范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术所述内容实现的技术均属于本专利技术的内容。实施例1(1)将非诺贝酸32g加入至甲苯350g中，搅拌升温至60℃～65℃，滴加氯化亚砜84g，保温反应2h，TLC检测反应本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有式Ⅰ所示结构的非诺贝酸类似物，化学名称为：1‑异丙氧基‑2‑甲基‑1‑丙酰‑2‑基‑2‑[4‑(4‑氯苯甲酰基)苯氧基]‑2‑甲基丙酸酯：
【技术特征摘要】
1.一种具有式Ⅰ所示结构的非诺贝酸类似物，化学名称为：1-异丙氧基-2-甲基-1-丙酰-2-基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸酯：2.如权利要求1所述化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将非诺贝酸加入到第一溶剂中，升温，向上述体系中滴加氯化亚砜，保温搅拌至反应完全，降温，减压浓缩，得2-(4-(4-氯苯甲酰)苯氧基)-2-甲基丙酰氯，即中间体M-1；(2)将2-羟基异丁酸加入到吡啶中搅拌溶解，降温，滴加2-(4-(4-氯苯甲酰)苯氧基)-2-甲基丙酰氯的四氢呋喃溶液，低温搅拌至反应完全，用盐酸调节pH，分液，水相用第二溶剂萃取，合并有机相，水相洗涤后减压浓缩至干，得1-异丙氧基-2-甲基-1-丙酰-2-基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸酯粗品；(3)将1-异丙氧基-2-甲基-1-丙酰-2-基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸酯粗品加至乙醇-水混合溶剂中，升温溶清，降温析晶，抽滤，干燥得到的1-异丙氧基-2-甲基-1-丙酰-2-基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸酯。3.如权利要求2所述的制备方法，其中，步骤(1)所述第一溶剂为甲苯、四氢呋喃中的一种，优选地为甲苯；第一溶剂和非诺贝酸的质量比为9:1～15:1，优选地为10:1～12:1。4.如权利要求2所述的制备方法，其中，步骤(1)所述氯化亚砜与非诺贝酸的摩尔比为6:1～10:1，优选地为7:1。5.如...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘旭，徐镜人，蔡伟，梁慧兴，罗宏军，陈杨杨，董志奎，石莹，顾国庆，
申请(专利权)人：扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。