米尔贝A3肟晶型A及其制备方法技术

本发明专利技术涉及制药领域尤其是兽药领域，更具体地，涉及一种米尔贝A3肟晶型，它可以通过X‑射线粉末衍射谱图，红外吸收(IR)谱图，差示扫描量热分析(DSC)，热重分析(TGA)等来表征。同时，本发明专利技术还涉及制备这种米尔贝A3肟晶型的方法以及这种米尔贝A3肟晶型作为杀虫杀螨剂的用途。

Milbemycin A3 oxime crystal A and preparation method thereof

The invention relates to the pharmaceutical field especially in veterinary medicine, more specifically, relates to a milbemycin A3 oxime crystal type, it can be through the X X-ray powder diffraction spectrum, infrared absorption spectrum (IR), differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetric analysis (TGA) to characterize the. At the same time, the invention also relates to a method for preparing the milbemycin A3 oxime crystal and A3 crystal as the milbemycin oxime insecticide and acaricide.

【技术实现步骤摘要】
米尔贝A3肟晶型A及其制备方法
本专利技术涉及制药领域尤其是兽药领域。更具体地，本专利技术涉及米尔贝A3肟晶型A和该晶型的制备方法以及该晶型作为杀虫杀螨剂的用途。
技术介绍
米尔贝霉素是微生物天然产物农药，已有数据表明它是当今世界上最优良的杀螨剂之一。美国环保署认定其为低危险性杀虫剂，荷兰批准其为“GNO”(作物生产中的天然产物)。它属生态友好型农药，适用于有机农业病虫害的综合防治，在发达国家已成为一种受欢迎的杀虫杀螨剂。米尔贝霉素是日本三共公司以二斑叶螨作为试虫，从微生物的发酵液中筛选出的具有抗虫活性的代谢产物(见US3,950,360)。经过大量基础研究，1983年米尔贝霉素(milbemycin)A3和A4组分的混合物被用作杀螨剂。米尔贝霉素半合成化合物米尔贝肟A3/A4(MilbemycinoximeA3/A4)也已商品化用于兽药。现有技术中关于米尔贝肟的报道主要集中在米尔贝霉素的发酵和菌种选育方面，而对于米尔贝肟的研究也主要集中在含大约4∶1的米尔贝A4肟和米尔贝A3肟的混合物上。目前并没有关于单一组分的米尔贝A3肟晶型A的报道。同时现有技术得到的A3/A4肟混合物并没有提及其是否属于有晶型的物质，最新的专利CN201410606012.9中也未曾提及混合物属于何种晶型。本领域技术人员应知，单一组分的晶型在制剂学和药效学上具有很多优势，例如：性质稳定、便于储存、易溶解、易分散，能够形成均匀的溶液等等。由于A3/A4肟的混合物难以得到晶型，本专利技术对A3肟的单一组分进行了制备并获得了晶型。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供米尔贝A3肟的新晶型，命名为晶型A。本专利技术的米尔贝A3肟晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5.32±0.20°、8.39±0.20°、13.98±0.20°、14.45±0.20°、15.36±0.20°、16.50±0.20°、18.61±0.20°、25.95±0.20°和26.28±0.20°。进一步地，本专利技术的米尔贝A3肟晶型A还在以下2θ衍射角处有特征峰：6.99±0.20°、10.67±0.20°、12.99±0.20°、13.22±0.20°、14.76±0.20°、17.97±0.20°、19.09±0.20°、20.01±0.20°、20.65±0.20°、22.36±0.20°、22.79±0.20°、24.10±0.20°、27.42±0.20°和28.35±0.20°。本专利技术所述的米尔贝A3肟晶型A的2θ角度、d值和相对强度数据如下表1所示：表1本专利技术所述米尔贝A3肟晶型A的XRPD图谱如图1所示。本专利技术所述的米尔贝A3肟晶型A还可以用KBr压片测得红外吸收图谱，根据所述图谱，其在以下位置处有特征峰：3334cm-1、2950cm-1、2876cm-1、2858cm-1、1703cm-1、1450cm-1、1429cm-1、1376cm-1、1336cm-1、1316cm-1、1269cm-1、1255cm-1、1222cm-1、1181cm-1、1168cm-1、1116cm-1、1089cm-1、1054cm-1、1033cm-1、988cm-1、973cm-1和942cm-1。进一步地，本专利技术的米尔贝A3肟晶型A还在900cm-1、866cm-1、850cm-1、821cm-1、791cm-1、772cm-1、717cm-1、583cm-1、533cm-1、488cm-1和461cm-1处有特征峰。本专利技术所述的米尔贝A3肟晶型A的红外谱图如图2所示。本专利技术所述的米尔贝A3肟晶型A的差示扫描量热图谱如图3所示。本专利技术所述的米尔贝A3肟晶型A的差示扫描量热图谱在256.8-261.2℃出现一个放热峰。本专利技术所述的米尔贝A3肟晶型A的热重分析图谱如图4所示。本专利技术的另一个目的是提供制备所述的米尔贝A3肟晶型A的方法，该方法包括如下步骤：(1)将米尔贝A3肟溶于一种溶剂中，形成一种溶液；(2)将步骤(1)所得溶液加入一种反溶剂中；(3)结晶、过滤并真空干燥得到米尔贝A3肟晶体A。进一步地，本专利技术所述的溶剂选自甲醇、乙醇，丙酮，乙腈，DMF，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇或氯仿，所述反溶剂为水或正庚烷。更进一步地，米尔贝A3肟在溶剂中的浓度为100g/L～500g/L，优选为200g/L～400g/L。更进一步地，将步骤(1)所得溶液的温度控制在50℃～80℃，优选60℃～70℃。更进一步地，步骤(1)所得溶液加入反溶剂后，所述反溶剂在混合液中的体积含量为70～90％，优选为75～85％。更进一步地，将步骤(2)所得混合液的温度控制在30℃～60℃，优选40℃～50℃。更进一步地，将步骤(3)中的真空干燥温度控制在50℃～80℃，优选60℃～70℃，干燥时间控制在24-60h，优选36-48h。在优选的实施方案中，在步骤(3)之前，还包括在步骤(2)所得的混合液中加入米尔贝A3肟晶型A的晶种的步骤。本专利技术又一个目的是提供米尔贝A3肟晶型A在制备杀虫杀螨剂中的用途。应当强调的是，本专利技术技术方案中所涉及的数值或数值端点，其含义或意在保护的范围并不局限于该数字本身。本领域技术人员能够理解，它们包含了那些已被本领域广为接受的可允许的误差范围，例如：实验误差、测量误差、统计误差和随机误差等，而这些误差范围均包含在本专利技术的范围之内。附图说明图1为本专利技术实施例1所得米尔贝A3肟晶型A的XRPD图谱。图2为本专利技术实施例1所得米尔贝A3肟晶型A的红外谱图。图3为本专利技术实施例1所得米尔贝A3肟晶型A的差示扫描量热图谱。图4为本专利技术实施例1所得米尔贝A3肟晶型A的热重分析图谱。图5为米尔贝A3/A4肟混合物的XRPD图谱。图6为米尔贝A3/A4肟混合物的差示扫描量热图谱。具体实施方式下列实施例进一步详细说明本专利技术，但是，它们并不构成对本专利技术范围的限制或限定。本专利技术所涉及的x-射线粉末衍射仪器及测试条件为：X-衍射仪器型号RigakuD/max-2200Cu靶；操作方法：扫描速度4°/min，扫描步宽0.01°，操作温度25±1℃，波长本专利技术所涉及的红外分光广度仪及测试条件为：红外分光光度仪型号：BRWKERVECTOR22；操作方法：采用KBr压片法，扫描范围400～4000cm-1。本专利技术涉及的差示扫描量热(DSC)测试条件为：DSC检测仪型号为：PERKINELMERDSC8000；操作方法：升温速率10℃/min，温度范围：20℃～280℃。本专利技术涉及的热重分析(TGA)测试条件为：TGA型号：PerkinElmerTGA400；操作方法：升温速率10℃/min，温度范围：30℃～300℃。实施例米尔贝A3肟的制备将吸水链霉菌(CGMCCNO.9672)接种于发酵培养基中，发酵培养基配方(g/L)：酵母抽提物5，蔗糖120，脱脂奶粉10，黄豆饼粉10，棉籽饼粉14，磷酸氢二钾1，七水硫酸亚铁0.1，硫酸锌0.02，碳酸钙5，硫酸铜0.05，钼酸钠0.5，添加0.25％泡敌作为消泡剂，发酵罐50L，投料体积为35L，消前pH7.2-7.6，于121℃下蒸汽灭菌25分钟，冷却后，接入约3.5L种子罐培养液，发酵温度28℃本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种米尔贝A3肟晶型A，其特征在于，使用Cu‑Kα辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5.32±0.20°、8.39±0.20°、13.98±0.20°、14.45±0.20°、15.36±0.20°、16.50±0.20°、18.61±0.20°、25.95±0.20°和26.28±0.20°。

【技术特征摘要】
1.一种米尔贝A3肟晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5.32±0.20°、8.39±0.20°、13.98±0.20°、14.45±0.20°、15.36±0.20°、16.50±0.20°、18.61±0.20°、25.95±0.20°和26.28±0.20°。2.根据权利要求1所述的米尔贝A3肟晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在以下位置具有特征峰：6.99±0.20°、10.67±0.20°、12.99±0.20°、13.22±0.20°、14.76±0.20°、17.97±0.20°、19.09±0.20°、20.01±0.20°、20.65±0.20°、22.36±0.20°、22.79±0.20°、24.10±0.20°、27.42±0.20°和28.35±0.20°。3.一种制备根据权利要求1或2所述的米尔贝A3肟晶型A的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)将米尔贝A3肟溶于一种溶剂中，形成一种溶液；(2)将步骤(1)所得溶液加入一种反溶剂中；(3)结晶、过滤并真空干燥得到米尔贝A3肟晶体A。4.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：滕云，林慧，徐红兵，江连清，陈正杰，白骅，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33