隐丹参酮药物组合物及其在制备治疗慢性粒细胞白血病药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种隐丹参酮药物组合物及其在制备治疗慢性粒细胞白血病药物中的应用，所述隐丹参酮药物组合物包括隐丹参酮和酪氨酸激酶抑制剂，采用隐丹参酮处理可显著降低慢性粒细胞白血病K562和多药耐药株K562/ADM细胞中Bcr‑Abl基因的蛋白表达水平，提高酪氨酸激酶抑制剂的细胞增殖抑制率，隐丹参酮联合酪氨酸激酶抑制剂可显著提高白血病细胞K562和K562/ADM的细胞凋亡率。采用本发明专利技术药物组合物可以提高酪氨酸激酶的化疗敏感性，减少患者的化疗药物用量，降低对人体的毒副作用，为临床上治疗CML提供新的治疗方案。

Drug combination of cryptotanshinone and its application in the preparation of drugs for the treatment of chronic granulocytic leukemia

The invention discloses a pharmaceutical composition of cryptotanshinone and its application in preparing medicine for treating chronic myelogenous leukemia drugs, the pharmaceutical compositions including cryptotanshinone cryptotanshinone and tyrosine kinase inhibitors, with cryptotanshinone could significantly reduce the chronic myeloid leukemia K562 and multidrug resistance in K562/ADM cell line Bcr Abl gene protein expression level, the inhibition rate increase of tyrosine kinase inhibitors on cell proliferation, cryptotanshinone combined with tyrosine kinase inhibitors can significantly increase the apoptosis of K562/ADM leukemia cells K562 and the rate of. The pharmaceutical composition of the invention can improve the sensitivity of tyrosine kinase to chemotherapy, reduce the dosage of chemotherapeutic drugs and reduce the toxic and side effects on human body, so as to provide a new therapeutic plan for the treatment of CML in clinic.

【技术实现步骤摘要】
隐丹参酮药物组合物及其在制备治疗慢性粒细胞白血病药物中的应用
本专利技术属于医药生物领域，具体涉及一种隐丹参酮药物组合物及其在制备治疗慢性粒细胞白血病药物中的应用。
技术介绍
慢性粒细胞白血病(chronicmyeloidleukemia,CML)是一种起源于多能造血干细胞的恶性肿瘤，其最主要的遗传学特征是出现染色体的易位，形成费城染色体，继而编码Bcr-Abl融合蛋白，该蛋白具有高度的酪氨酸激酶活性，在CML的病程发展过程中发挥了重要的调控功能。CML在我国发病率占成人新诊断白血病的15％以上，其特点为髓细胞的加速且失控地增长，以及髓细胞在血液中的过度积累。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的问世为CML的治疗带来了革命性的变革，可有效提高CML患者的生存周期，已成为慢性期患者的一线治疗用药。目前临床治疗CML的一线药物伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)、尼罗替尼(nilotinib)均是Bcr-abl的酪氨酸激酶抑制剂，初次治疗后细胞遗传学缓解率均可达80％以上。但随着临床应用的增加，日益严重的耐药现象严重影响了TKI药物的治疗效果，尤其当患者进入加速期和急变期后，细胞将会获得更强的耐药潜能。TKI等药物不能清除骨髓内残留的白血病干细胞，可在体内形成微小残留病灶，致使患者存在复发的风险。研究表明，CML患者获得完全分子学反应后，停用伊马替尼两年内的复发率高达61％，因此需要长期服药，治疗费用昂贵，且存在较大毒副作用。鉴于CML患者的耐药和复发已经制约了TKI的进一步临床应用，深入研究CML耐药的分子机制，靶向开发新的药物和治疗策略提高化疗的敏感性，改善TKI的治疗效果是当前的研究热点之一。随着肿瘤耐药现象的普遍出现，传统的中草药在肿瘤治疗中的功效日益引起研究者的重视，中医药在肿瘤治疗中疗效确切，在综合治疗中具有独特的优势和地位。白血病为邪毒内侵，损伤脏腑骨髓而致，在中医中可归于“虚劳”、“症瘕”、“积聚”和“痰核”等范畴，其病症的形成与瘀血密切相关。《内经》指出：“邪之所凑其气必虚”，白血病的内因是正气不足，或先天已有胎毒内伏，复感瘟毒，邪毒侵袭，内表入里，直中骨髓，伤精耗血而发病。近代医家认为，白血病属于中医温病范畴，其伏邪为热毒，为温热毒邪伏于少阴。邪伏于里，自内达外，发则里热炽盛，火邪灼伤津液，酿液为痰，痰阻气机，气行不畅，气滞则血瘀。由此可见，白病的发病过程是因虚致病、因病致虚、虚实相兼的复杂病理过程，邪实与本虚、邪毒入血、瘀滞伤髓是白血病发病的主要病因病机。多数白血病患者有高黏血症的临床表现，气滞血瘀贯穿于白血病的各个病理阶段和发病过程，化痰活血祛瘀疗法在临床应用广泛，并获得满意疗效。“痰瘀互结”是白血病耐药的重要病机，“痰饮”、“瘀血”既是病理产物，又是新的致病因素，二者关系密切，有着共同来源，在形成过程中常互为因果，在致病时又相互为用。因此，从活血化瘀类中药中开发抗白血病药物具有广阔的应用前景。丹参为我国传统的常用中药，具有活血、化瘀、益气等显著功效，《神农本草经》载：“丹参，味苦微寒。主心腹邪气，肠鸣幽幽如走水，寒热积聚，破症除瘕，止烦满，益气”。现代药理研究证实，丹参作用广泛，临床应用广泛，常用于心血管系统疾病、消化系统疾病、肾脏疾病和血液系统疾病的治疗。近年来研究发现，丹参中的脂溶性丹参酮类物质可显著抑制肿瘤细胞的生长，是一类极具药物研发前景的活性化合物。隐丹参酮从丹参中分离获得的一种脂溶性丹参酮类化合物，体外试验表明，其对金葡菌及其耐药菌株、链球菌、分枝杆菌等病原菌有较强的抑制作用。研究发现，隐丹参酮在体外对多种的实体肿瘤中由显著的抗肿瘤效果，显示了良好的药物开发前景。但隐丹参酮对慢性粒细胞白血病的体内外的作用仍未见系统研究，隐丹参酮对耐药慢性粒细胞白血病患者的作用尚未明确，隐丹参酮与酪氨酸激酶抑制剂联合用药的治疗效果未见相关报道，其作用的分子机制未见研究报道。
技术实现思路
针对现有技术中酪氨酸激酶抑制剂在治疗慢性粒细胞白血病中的耐药现象及患者复发率高的缺陷，本专利技术的目的是提供一种隐丹参酮药物组合物及其在制备治疗慢性粒细胞白血病药物中的应用，该组合物提高酪氨酸激酶抑制剂的细胞增殖抑制率，隐丹参酮联合酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼可显著提高白血病细胞K562和K562/ADM的细胞凋亡率。本专利技术采用的技术方案如下：一种隐丹参酮药物组合物，包括隐丹参酮和酪氨酸激酶抑制剂；所述隐丹参酮包括隐丹参酮、其可药用的盐或酯、选择性取代的类似物和隐丹参酮衍生物及其衍生物在药学上可接受的盐或盐的溶剂化物中的一种或多种前述化合物的组合；所述酪氨酸激酶抑制剂包括酪氨酸激酶抑制剂、其可药用的盐或酯、选择性取代的类似物和酪氨酸激酶抑制剂衍生物及其衍生物在药学上可接受的盐或盐的溶剂化物中的一种或多种前述化合物的组合。所述隐丹参酮根据现有技术从丹参等植物中提取或化学合成，隐丹参酮的英文名为Cryptotanshinone，CASNO.35825-57-1，分子式为C19H20O3，分子量：296.35，其化学结构式如下：所述的酪氨酸激酶抑制剂包括伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼中的至少一种。优选地，所述隐丹参酮药物组合物包括质量比为1：0.05-5的隐丹参酮和伊马替尼，隐丹参酮联合伊马替尼处理，可显著提高慢性粒细胞白血病细胞的凋亡率，可有效抑制慢性粒细胞白血病细胞皮下移植瘤模型的体内生长速度，两者联合给药组的抑瘤率高达60.2％，显著高于伊马替尼单独给药处理组。优选地，所述隐丹参酮药物组合物包括质量比为1000：0.5-5的隐丹参酮和尼洛替尼。优选地，所述隐丹参酮药物组合物包括质量比为1000：0.05-0.2的隐丹参酮和达沙替尼。优选地，所述隐丹参酮药物组合物还包括可接受的药用载体制成各种药学上可接受的制剂。所述的药用载体包括缓释剂、赋形剂、添加剂、粘合剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂或润滑剂等。所述的隐丹参酮药物组合物按照常规药物配制技术制成各种药学上可接受的制剂，包括针或冻干粉针制剂、丸剂、汤剂、片剂、颗粒剂、硬胶囊、软胶囊、控释、缓释制剂、注射剂或口服制剂。本专利技术隐丹参酮药物组合物的制备方法不做严格限制，如可以被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。诸如片剂和胶囊之类的药物组合物，可通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液、片剂和胶囊宜在无菌条件下制造。本专利技术还提供了一种上所述的隐丹参酮药物组合物在制备治疗慢性粒细胞白血病药物中的应用。本专利技术采用隐丹参酮与酪氨酸激酶抑制剂联合处理白血病细胞，结果显示隐丹参酮对酪氨酸激酶抑制剂有显著的协同增效作用。所述的慢性粒细胞白血病包括Bcr-abl野生型慢性粒细胞白血病和多药耐药的慢性粒细胞白血病。隐丹参酮可通过促进Bcr-abl蛋白的降解，提高慢性粒细胞白血病细胞对酪氨酸激酶抑制剂的敏感性，提高酪氨酸激酶抑制剂的抗白血病效果；隐丹参酮联合酪氨酸激酶抑制剂处理，可显著提高慢性粒细胞白血病细胞的凋亡率，可有效抑制慢性粒细胞白血病细胞皮下移植瘤模型的体内生长速度，显著高于酪氨酸激酶抑制剂单独给药处理组。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：(1)在慢性粒细胞白血病治疗领域，本专利技术隐丹参酮与酪氨酸激本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种隐丹参酮药物组合物，其特征在于，包括隐丹参酮和酪氨酸激酶抑制剂；所述隐丹参酮包括隐丹参酮、其可药用的盐或酯、选择性取代的类似物和隐丹参酮衍生物及其衍生物在药学上可接受的盐或盐的溶剂化物中的一种或多种前述化合物的组合；所述酪氨酸激酶抑制剂包括酪氨酸激酶抑制剂、其可药用的盐或酯、选择性取代的类似物和酪氨酸激酶抑制剂衍生物及其衍生物在药学上可接受的盐或盐的溶剂化物中的一种或多种前述化合物的组合。

【技术特征摘要】
1.一种隐丹参酮药物组合物，其特征在于，包括隐丹参酮和酪氨酸激酶抑制剂；所述隐丹参酮包括隐丹参酮、其可药用的盐或酯、选择性取代的类似物和隐丹参酮衍生物及其衍生物在药学上可接受的盐或盐的溶剂化物中的一种或多种前述化合物的组合；所述酪氨酸激酶抑制剂包括酪氨酸激酶抑制剂、其可药用的盐或酯、选择性取代的类似物和酪氨酸激酶抑制剂衍生物及其衍生物在药学上可接受的盐或盐的溶剂化物中的一种或多种前述化合物的组合。2.根据权利要求1所述的隐丹参酮药物组合物，其特征在于，所述的酪氨酸激酶抑制剂包括伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼中的至少一种。3.根据权利要求2所述的隐丹参酮药物组合物，其特征在于，所述隐丹参酮药物组合物包括质量比为1：0.05-5的隐丹参酮和伊马替尼。4.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：程汝滨，葛宇清，张光霁，朱玲燕，
申请(专利权)人：浙江中医药大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33