内质网Ca制造技术

本发明专利技术公开了内质网Ca

Endoplasmic reticulum Ca

The invention discloses the endoplasmic reticulum Ca

【技术实现步骤摘要】
内质网Ca2+阻断剂在制备治疗骨砷中毒的药物中的应用
本专利技术涉及医药领域，尤其涉及内质网Ca2+阻断剂在制备治疗骨砷中毒的药物中的应用。
技术介绍
近年来，砷的毒性作用显著影响人类的生命健康。若长期接触含有砷以及砷的化合物的环境会对人体的健康产生众多的不良的影响,其中包括引发皮肤色素沉着,异常角化病、呼吸系统疾病、肠胃功能紊乱、贫血和脾肿大、相关的新生儿出生缺陷、心血管功能紊乱、肾功能衰竭等，同时增加了健康人群患肺癌、皮肤癌以及其他癌症的风险。人体中的砷暴露对机体健康产生诸多不良的影响不仅包括各种形式的癌症机率风增加险和一些良性疾病，还有其由于职业或环境暴露或者是意外中毒对神经性的影响，例如亚临床神经损伤、谵妄和神经性脑病,以及周围神经病变和其他外周神经系统疾病。砷暴露还可能参与骨代谢的调节，有报道称，在高浓度砷暴露的地区，接触砷水的男性和女性与本地健康人群进行比较，机体患癌症致死亡率增加,这些癌症还其中包括骨癌。根据文献已知，砷可以取代在骨头中磷的地位,并且可以持续在机体蓄积多年，在砷中毒患者体内观察到了骨髓严重异常的情况，一些流行病学研究报告显示：砷暴露增加了骨疾病的患病风险，在最近的一项研究中发现,男性参与者在砷暴露后骨头的新陈代谢结果中,骨质减少明显，这表明砷暴露可能是影响其骨量减少的一个的原因。HuYC等观察到,将无机砷按照高剂量(10mg/kg/day)通过一个不寻常的暴露方式(腹腔内注射)短期的作用于大鼠，影响骨的重塑。骨髓间充质干细胞(BMSCs)，能够分化为多种形态的组织细胞，目前被认为是一种具有多潜能的干细胞，因其具有的免疫原性较弱，同时易于转染外源的基因，所以研究人员热衷于在组织工程研究中，广泛应用其作为热点载体细胞，这些结果都表明其在基因治疗，以及目前大热的细胞治疗领域中具有潜在有效的利用价值。然而，目前的研究表明，砷作用于骨骼系统的机制仍不清楚，对如何减轻骨染砷毒性的有效研究较少。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术实施例提供了内质网Ca2+阻断剂在制备治疗骨砷中毒的药物中的应用，主要目的是提供了减轻或改善骨砷中毒的药物治疗方法。为达到上述目的，本专利技术主要提供了如下技术方案：一方面，本专利技术实施例提供了内质网Ca2+阻断剂在制备治疗骨砷中毒的药物中的应用。作为优选，所述内质网Ca2+阻断剂为丹曲洛林和/或2-氨基乙酯二苯基硼酸。作为优选，所述丹曲洛林和所述2-氨基乙酯二苯基硼酸均为口服。内质网Ca2+阻断剂包括：①L-型钙通道的特异性抑制剂是nifedipine和人参皂苷Rb1；②T型钙离子通道阻断剂是Nicl2；③N型钙通道特异性抑制剂是ω-conotoxinGVIA；④P/Q型通道特异性的抑制剂是ω-agatoxinIVA；⑤IP3R的特异性抑制剂是2-APB、SK&F96365和Heparin；⑥兰尼硷受体(RyR)的特异性抑制剂是dantrolene和Ryanodine；⑦磷脂酶C的抑制剂是U73122；⑧特异性质膜Ca2+-ATPase阻断剂是caloxin3A1；⑨内质网钙泵SERCA的抑制剂是环匹阿尼酸和毒胡萝卜素；⑩细胞膜钠钙交换体(NCXpm)的阻断剂是KB-R7943；线粒体的钙单向转运体(MCU)的阻断刺是Ru360；线粒体钠钙交换体(NCXmito)的阻断剂是CGP-37157；内质网(ER)的肌浆网/内质网钙ATP酶(SERCA)的阻断剂是Thapsigangin。)本专利技术仅用丹曲洛林和2-氨基乙酯二苯基硼酸举例说明Ca2+阻断剂可以减轻骨砷中毒。丹曲洛林：是治疗恶性高热的特效药物。治疗的可能机制是通过抑制肌质网内钙离子释放，在骨骼肌兴奋-收缩耦联水平上发挥作用，使骨骼肌松弛。2-APB：2-氨基乙酯二苯基硼酸，分子式：C14H16BN0，分子量：225.1，是一种新型膜通透性的IP3受体(IP3R)拮抗剂，抑制IP3诱导的Ca2+释放。内质网是在真核生物体内，具有高度敏感性的且功能繁多的细胞器，正常情况下，内质网能够发挥正常生理功能来维持细胞内环境的稳定，然而，一旦机体受到缺氧等理化因素影响时，就会引起细胞内的稳态失衡，诱发内质网应激(ERS)，ERS是发生应激时机体产生的一种自我保护的机制，如果过度应激则有可能导致细胞产生凋亡现象。内质网应激在哺乳动物细胞中，主要包含IP3R和RyR两种钙通道蛋白，胞内钙离子的释放，主要依靠钙通道蛋白IP3R和RyR的有效调控。2-APB作为IP3R抑制剂，可调节IP3R钙通道的钙释放，抑制或激活钙离子的信号转导，影响钙池的钙离子流动；丹曲洛林作为RyR抑制剂，可有效阻断细胞中钙离子的释放，显著提升符合动作电位的幅度。本专利技术以大鼠作为试验对象，对其施用一定剂量的砷盐，通过观察染砷大鼠与未染砷大鼠的行为表现，未服用钙离子阻断剂的染砷大鼠和服用钙离子阻断剂的染砷大鼠的行为表现，并对其骨进行研究对比，发现Ca2+阻断剂对染砷大鼠的骨具有以下影响：(1)Ca2+阻断剂对染砷大鼠骨的影响-Micro-CT扫描2D、3D结果；(2)Ca2+阻断剂对染砷大鼠骨的影响-Micro-CT参数测量结果；(3)Ca2+阻断剂对染砷大鼠BMSCs形态学的影响；(4)Ca2+阻断剂对染砷大鼠BMSCs胞内游离Ca2+浓度的影响。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术针砷致大鼠骨小梁结构显著改变的技术问题，通过观察不同药物干预处理的标本的骨小梁结构，改善骨质状况，进一步探索了砷中毒大鼠的骨改变的早期发病机制，选用钙离子阻断剂丹曲洛林和2-APB作用于染砷大鼠模型，发现其产生的抑制作用可有效减轻骨的砷毒性作用，为未来治疗及改善砷致机体毒性的方式提供新途径，可为未来临床研究提供实验依据，具有较强的理论和实际意义。附图说明：图1是本专利技术实施例1提供的大鼠骨组织内骨小梁的形态结构变化光镜图(2D)；(注：A为对照组；B为10mg/kg中剂量NaAsO2染毒组，C为Dantrolene处理组，D为2-APB处理组)图2是本专利技术实施例1提供的大鼠骨组织内骨小梁的形态结构变化光镜图(3D)；(注：A为对照组；B为10mg/kg中剂量NaAsO2染毒组，C为Dantrolene处理组，D为2-APB处理组)图3A是本专利技术实施例1提供的大鼠骨组织内骨矿化密度变化图，*与对照组比较(P<0.05)；(骨矿化密度是指骨单位面积内所含的骨矿物量，用于分析骨量变化情况，可以反映骨质疏松程度)图3B是本专利技术实施例1提供的大鼠骨组织内骨小梁体积分数变化图，*与对照组比较(P<0.05)；(骨小梁的体积(bonevolumeBV)比上选ROI的体积(totalvolumeTV),能够反映骨量的多少)图3C是本专利技术实施例1提供的大鼠骨组织内骨小梁数目变化图，*与对照组比较(P<0.05)；(骨小梁数目是所观察结构的中轴的平均距离的反函数，在给定的长轴内骨组织与非骨组织的交点数量，发生骨质疏松时，Tb.N的值减小。)图3D是本专利技术实施例1提供的大鼠骨组织内骨小梁分离度变化图，*与对照组比较(P<0.05)；(骨小梁分离是指骨小梁髓腔的平均宽度距离，可以用来描述观察对象骨小梁的结构形态。图4A是本专利技术实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
内质网Ca

【技术特征摘要】
1.内质网Ca2+阻断剂在制备治疗骨砷中毒的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的内质网Ca2+阻断剂在制备治疗骨砷中毒的药物中的应用，其特征在于，所述内质网Ca2+阻断剂为丹...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜玉峰，吕海龙，秦文娟，
申请(专利权)人：姜玉峰，
类型：发明
国别省市：新疆,65