嘧啶类化合物或其盐在制备用于预防和/或治疗与FLT3相关的疾病或障碍的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及嘧啶类化合物或其盐在制备用于预防和/或治疗与FLT3相关的疾病或障碍的药物中的应用。其中，所述嘧啶类化合物具有式(1)所示的结构。

The use of pyrimidine compounds or their salts in the preparation of drugs used to prevent and / or treat FLT3 related diseases or disorders

The present invention relates to the use of pyrimidine compounds or their salts in the preparation of drugs used to prevent and / or treat FLT3 related diseases or disorders. Among them, the pyrimidine compound has the structure shown (1).

【技术实现步骤摘要】
嘧啶类化合物或其盐在制备用于预防和/或治疗与FLT3相关的疾病或障碍的药物中的应用
本专利技术涉及嘧啶类化合物或其盐在制备用于预防和/或治疗与FLT3相关的疾病或障碍的药物中的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病之一，国家肿瘤登记中心日前发布的《2013年中国肿瘤登记年报》显示：中国每年新发癌症病例高达309万，按照平均寿命74岁计算，一生患癌症的几率高达22％，癌症已成为一种常见病。中国每5个死亡者中就有一个死于癌症，占全世界癌症死亡人数的1/4，癌症已成为继心血管疾病后的第二大杀手。虽然近年来临床上在肿瘤的化疗、放疗、分子靶向治疗等治疗手段方面取得了长足进步，但肿瘤长期生存率并未得到明显提高，研发新的抗肿瘤药物仍然是目前医药研发的热点。近年来，蛋白激酶抑制剂一直都是抗肿瘤药物研发的热点领域，有许多小分子激酶抑制剂如伊马替尼、索拉非尼和舒尼替尼已经上市，此外还有大量的小分子激酶抑制剂处于临床研究阶段。FMS样酪氨酸激酶3(Fms-liketyrosinekinase，FLT3)又名胎肝激酶-2(FetalLiverKinase-2，FLK2)和干细胞激酶-1(StemCellKinase-1，STK1)，是一种第三类受体酪氨酸激酶。FLT3是受体型酪氨酸激酶，其天然配体包括血小板源性生长因子(PlateletDerivedGrowthFactor，PDGF)、群落刺激因子1(ColonyStimulatingFactor1，CSF-1)和Kit激酶配体(Kitligand，KL)，配体与FLT3结合后，使FLT3发生二聚化，同时其胞内的酪氨酸激酶域发生磷酸化而被活化，从而启动下游的磷脂酰肌醇-3-羟激酶(PhosphatidylInositol3-Kinase，PI3K)通路和Ras通路，促进细胞的增殖分裂，同时促进抗凋亡蛋白BCL2家族蛋白BAD(BCL2AssociatedDeathpromoter)的活化，从而抑制细胞凋亡。FLT3与包括SH2包含蛋白(SH2-containingsequenceproteins，SHCs)、含SH2结构域的肌醇磷酸酶(SH2-domain-containingInositolPhosphatase，SHIP)、包含SH2结构域的酪氨酸蛋白的磷酸酶(SH2-domain-containingProteinTyrosinePhosphatase-2，SHP2)、Cbl和GRB2结合蛋白2(GRB2-associatedbinder，GAB2)在内的多个蛋白的相互作用可以调节PI3K的活性。活化的PI3K会激活包括3-磷酸肌醇依赖的激酶-1(3-Phosphoinositide-DependentKinase-1，PDK1)、蛋白激酶B(ProteinKinaseB，Akt1/PKB)和雷帕霉素靶蛋白(mammalianTargetofRapamycin，mTOR)在内的下游信号，进而激活核糖体S6K蛋白激酶(S6K)、抑制真核细胞始动因4E结合蛋白1(4E-BindingProtein1，4E-BP1)，最终启动关键基因的转录和翻译。FLT3同时能够介导Ras通路，FLT3激活后，联合生长因子受体结合蛋白2(GrowthFactorReceptorBound2，GRB2)通过SHC活化Ras，进而激活包括Raf、丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK/ERKKinases，MEK)、p38、细胞外信号调节激酶1/2(ExtracellularSignal-RegulatedKinase1/2，ERK1/2)和核糖体S6蛋白激酶(RibosomalS6Kinase，RSK)在内的下游信号，而这些下游信号又能激活环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(cAMPResponseElementBindingprotein，CREB)、Elk(又称促红细胞生成素产生肝细胞受体B1，Erythropoietin-ProducingHepatocellularreceptorB1，EPHreceptorB1)和信号传导与转录激活子(SignalTransducerandActivatorofTranscription，STAT)，最终转录翻译出细胞增殖中需要的蛋白，促进多能干细胞、早期祖细胞和不成熟的淋巴细胞增殖。FLT3与多种疾病相关，如肿瘤、癌症和血液恶性肿瘤(Ansari-Lari,Ali.FLT3mutationsinmyeloidsarcoma.BritishJournalofHaematology.126(6):785-91)。FLT3作为抗肿瘤药物研究开发的靶点，吸引了学术界特别是工业界的广泛兴趣。现已发现许多结构各异的FLT3抑制剂，其中4个抑制剂已经获准上市，更多的候选化合物正处于临床试验阶段。目前，已上市的抑制剂主要用于各种肿瘤的治疗。FLT3抑制剂作为抗肿瘤药物，临床疗效明显，副作用可控，因而正在获得越来越广泛的应用。在4个上市药物中，索拉非尼(2005年上市)和舒尼替尼(2006年上市)在2013年的销售额分别为：10亿2300万美元和12亿400万美元，双双超过10亿美元。而2013上市的帕纳替尼第一年的销售额就达到了4520万美元。卡博替尼于2013年上市，第一年的销售达到1500万美元。可见FLT3抑制剂作为抗肿瘤药物，其销售额均前景乐观。
技术实现思路
申请人意外地发现5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(式(I)所示的化合物)及其药学上可接受的盐具有很强的FLT3激酶活性，因此，本专利技术的目的在于提供一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗与FLT3相关的疾病或障碍的药物中的应用。本专利技术的技术方案如下：本专利技术提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗与FLT3相关的疾病或障碍的药物中的应用；其中，所述式(I)所示化合物为5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺，其中，所述药学上可接受的盐是指药学领域常用的盐形式，它们可以是与生理学相容的有机和无机酸形成的盐，这些酸形成了含有药物可接受的酸根阴离子的无毒性酸加成盐，优选地，所述药学上可接受的盐包括但不限于：盐酸盐、氢溴酸盐、顺丁烯二酸盐、磷酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、醋酸盐、对甲苯磺盐酸、棕榈酸盐、反丁烯二酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、硝酸盐、甲酸盐、丙酸盐、正丁酸盐、异丁酸盐、水杨酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐或葡糖酸盐；更优选地，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、醋酸盐、硫酸盐或氢溴酸盐；最优选地，所述药学上可接受的盐为盐酸盐。优选地，所述药学上可接受的盐为晶体；优选地，所述药学上可接受的盐为盐酸盐时，所述盐酸盐晶体的X射线衍射图谱中包括下述2θ角表示的衍射峰：6.8±0.2°、9.5±0.2°、11.4±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°、20.6±0.2°、22.9±0.2°、23.6±0.2°、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗与FLT3相关的疾病或障碍的药物中的应用：

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗与FLT3相关的疾病或障碍的药物中的应用：2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、顺丁烯二酸盐、磷酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、醋酸盐、对甲苯磺盐酸、棕榈酸盐、反丁烯二酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、硝酸盐、甲酸盐、丙酸盐、正丁酸盐、异丁酸盐、水杨酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐或葡糖酸盐；优选地，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、醋酸盐、硫酸盐或氢溴酸盐；更优选地，所述药学上可接受的盐为盐酸盐。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐为晶体；优选地，所述药学上可接受的盐为盐酸盐时，所述盐酸盐晶体的X射线衍射图谱中包括下述2θ角表示的衍射峰：6.8±0.2°、9.5±0.2°、11.4±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°、20.6±0.2°、22.9±0.2°、23.6±0.2°、24.9±0.2°、26.1±0.2°、26.6±0.2°；更优选地，所述盐酸盐晶体的X射线衍射图谱中还包括下述2θ角表示的衍射峰：12.0±0.2°、28.8±0.2°、29.1±0.2°、32.5±0.2°、34.7±0.2°；进一步优选地，所述盐酸盐晶体的X射线衍射图谱如图3所示。4.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡伟惠，金方，
申请(专利权)人：上海方予健康医药科技有限公司，深圳市海滨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31