噻吩并嘧啶化合物及其盐和制备方法技术

本发明专利技术涉及作为具有ｃＧＭＰ特异的磷酸二酯酶抑制作用等的医药有用的通式（１）表示的噻吩并［２，３－ｄ］嘧啶化合物及其制备方法，式中，Ｑ表示ａ和ｂ连接的式（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｎ（ｒ↓［１］）－Ｃ（ｒ↓［２］）（ｒ↓［３］）、ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ或（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］表示的基团；Ｒ↓［１］表示氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［２］表示可被Ｇ↓［１］取代的Ｃ↓［３－８］环烷基、可被Ｇ↓［２］取代的苯基、或可被Ｇ↓［３］取代的含有１～４个Ｎ、Ｏ或Ｓ原子的饱和或不饱和的杂环基；Ｒ↓［３］表示可被Ｇ↓［３］取代的含有１～４个Ｎ、Ｏ或Ｓ原子的饱和或不饱和的杂环基、式（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［４］或ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ↓［４］表示的基团。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为cGMP特异磷酸二酯酶(PDE)抑制剂有用的吡啶并。
技术介绍
cGMP是在生物体内传递信息通道中作为第二信使起到重要作用的物质，作为其分解酶的cGMP特异磷酸二酯酶(PDE)抑制剂能够使细胞内的cGMP浓度上升，对高血压、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、动脉硬化、PTCA后再发作、心脏浮肿、肺高血压症、肾衰竭、肾浮肿、肝浮肿、哮喘、支气管炎、痴呆、免疫不全、青光眼或阳痿等预防及/或治疗有用。WO98/06722号和EP728759号报道了作为具有噻吩并嘧啶骨架的cGMP PDE抑制剂的以下通式表示的化合物。 其中，X表示可带有取代基的环烷基、苯基或杂环基。此外，WO98/17668号、和WO99/28325号及WO99/55708号报道了以下通式表示的化合物。 其中，X表示被羧酸、羧酰胺等取代的亚烷基、环烷基等。专利技术的揭示本专利技术涉及(a)通式(1) 表示的噻吩并嘧啶化合物及其药学上允许的盐，式中，Q表示a和b连接的式(CH2)n-N(r1)-C(r2)(r3)、CH＝CH-CH＝CH或(CH2)m表示的基团；r1表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、可被G1取代的苄基、式C(＝O)r4或式C(＝O)Or5表示的基团；r2和r3表示互相独立的氢原子、C1-6烷基、可被G1取代的苯基或r2和r3一起表示氧代基；r4表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、可被G1取代的苯基、或可被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基；r5表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、或可被取代的苯基；n表示1、2或3，m表示3、4或5；R1表示氢原子或C1-6烷基；R2表示可被G1取代的C3-8环烷基、可被G2取代的苯基、或可被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基；R3表示可被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基、式(CH2)kC(＝O)R4或CH＝CHC(O)R4表示的基团；R4表示氢原子、羟基、C1-6烷氧基、可被G2取代的苯氧基、可被G2取代的苄氧基、式Nr6r7或式NHNr8r9表示的基团；r6和r8表示氢原子或C1-6烷基；r7和r9表示氢原子、C3-8环烷基、C1-6烷氧基羰基或可被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基取代的C1-6烷基、可被G1取代的苯基、可被G1取代的苄基或可被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基；或r6和r7和N一起形成环 其中，Y表示O、CH2或Nr10；r10表示氢原子、C1-6烷基、可被G1取代的苯基或可被G1取代的苄基； k表不0、1或2；G1表示卤原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基；G2表示卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-2亚烷基二氧基；G3表示卤原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基羰基；苯环、环烷基或杂环上的G1、G2和G3取代基可以取代2个以上，取代2个以上时可以相同也可以不相同；R3为被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基时，Q为式(CH2)n-B(r1)-C(r2)(r3)(r1、r2、r3和n的定义如前所述)表示的基团，Q为式(CH2)m或CH＝CH-CH＝CH表示的基团时，R4表示苯胺基或k＝0。本专利技术还涉及通式(1-1)表示的化合物， 式中，R1、R2、R3、r1、r2及r3的定义如前所述。本专利技术还涉及通式(1-2)表示的化合物， 式中，Q’表示a和b连接的式CH＝CH-CH＝CH或式(CH2)m表示的基团，R1、R2、R4及m的定义如前所述。本专利技术还涉及前述通式(1)表示的化合物的制备方法，该方法的特征是，使通式(3)表示的化合物和通式(4)表示的化合物反应， 式中，Q及R3的定义如前所述，X表示卤原子， 式中，R1和R2的定义如前所述。专利技术的实施方式前述通式(1)表示的本专利技术化合物中，r1表示氢原子，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等C1-6烷基，甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等C1-6烷基磺酰基，(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，或甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基取代的)苄基，式C(＝O)r4或C(＝O)Or5表示的基团。r2和r3表示互相独立的氢原子，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等C1-6烷基，(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，或甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基取代的)苯基，或r2和r3一起表示氧代基。r4表示氢原子，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等C1-6烷基，乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基等C2-6链烯基，(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，或甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基取代的)苯基，或(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等C1-6卤代烷基，甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基，或甲氧基羰基、乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基取代的)呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基等可带有取代基的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和杂环基。r5表示氢原子，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等C1-6烷基，乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基等C2-6链烯基，或(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，或甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基取代的)苯基。n表示1、2或3，m表示3、4或5。R1表示氢原子，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等C1-6烷基。R2表示(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，或甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基取代的)C3-8环烷基，(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基，亚甲二氧基、亚乙二氧基等C1-2亚烷基二氧基取代的)苯基，(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等C1-6卤代烷基，甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基，或甲氧基羰基、乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基取代的)呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基等含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和杂环基。R3表示(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基，甲氧基羰基、乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基，一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等C1-6卤代烷基取代的)呋喃基、噻吩基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（１）＊＊＊ （１）表示的噻吩并嘧啶化合物及其药学上允许的盐，式中，Ｑ表示ａ和ｂ连接的式（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｎ（ｒ↓［１］）－Ｃ（ｒ↓［２］）（ｒ↓［３］）、ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ或（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］的表示的基团； ｒ↓［１］表示氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基、可被Ｇ↓［１］取代的苄基、式Ｃ（＝Ｏ）ｒ↓［４］或式Ｃ（＝Ｏ）Ｏｒ↓［５］表示的基团；ｒ↓［２］和ｒ↓［３］表示互相独立的氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基、可被Ｇ↓［１］取 代的苯基或ｒ↓［２］和ｒ↓［３］一起表示氧代基；ｒ↓［４］表示氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、可被Ｇ↓［１］取代的苯基、或可被Ｇ↓［３］取代的含有１～４个Ｎ、Ｏ或Ｓ原子的饱和或不饱和的杂环基；ｒ↓［５］表示氢原子、 Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、或可被取代的苯基；ｎ表示１、２或３，ｍ表示３、４或５；Ｒ↓［１］表示氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［２］表示可被Ｇ↓［１］取代的Ｃ↓［３－８］环烷基、可被Ｇ↓［２］取代的苯基、或可被Ｇ ↓［３］取代的含有１～４个Ｎ、Ｏ或Ｓ原子的饱和或不饱和的杂环基；Ｒ↓［３］表示可被Ｇ↓［３］取代的含有１～４个Ｎ、Ｏ或Ｓ原子的饱和或不饱和的杂环基、式（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［４］或ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ↓［４］表示的基团； Ｒ↓［４］表示羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、可被Ｇ↓［２］取代的苯氧基、可被Ｇ↓［２］取代的苄氧基、式Ｎｒ↓［６］ｒ↓［７］或式ＮＨＮｒ↓［８］ｒ↓［９］表示的基团；ｒ↓［６］和ｒ↓［８］表示氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基；ｒ↓［７］ 和ｒ↓［９］表示氢原子、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基或可被Ｇ↓［３］取代的含有１～４个Ｎ、Ｏ或Ｓ原子的饱和或不饱和的杂环基取代的Ｃ↓［１－６］烷基、可被Ｇ↓［１］取代的苯基、可被Ｇ↓［１］取代的苄基或可被Ｇ↓［３］取代的含有１～４个Ｎ、Ｏ或Ｓ原子的饱和或不饱和的杂环基；或ｒ↓［６］和ｒ↓［７］和Ｎ一起形成环＊，其中，Ｙ表示Ｏ、ＣＨ↓［２］或Ｎｒ↓［１０］；ｒ↓［１０］表示氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基、可被Ｇ↓［１］取代的苯基或可被Ｇ↓［１］取代的苄基； ｋ表示０、１或２；Ｇ↓［１］表示卤原子、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基；Ｇ↓［２］表示卤原子、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：山田裕一，梅田信広，内田诚一，椎木康介，望月信夫，堀越裕美，
申请(专利权)人：日本曹达株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]