使用TLR7激动剂和HBV衣壳装配抑制剂的组合治疗制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗乙型肝炎病毒感染的组合物和方法。具体而言，本发明专利技术涉及包括施用TLR7激动剂和HBV衣壳装配抑制剂用于治疗慢性乙型肝炎患者的组合疗法。

Combination therapy with TLR7 agonists and HBV capsid assembly inhibitors

The present invention relates to a composition and method for the treatment of hepatitis B virus infection. In particular, the present invention relates to combination therapy including the use of TLR7 agonists and HBV capsid assembly inhibitors for the treatment of chronic hepatitis B patients.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用TLR7激动剂和HBV衣壳装配抑制剂的组合治疗本专利技术涉及用于治疗乙型肝炎病毒感染的组合物和方法。具体而言，本专利技术涉及包括施用TLR7激动剂和HBV衣壳装配抑制剂组合疗法，其用于治疗慢性乙型肝炎患者。专利
乙型肝炎病毒(HBV)的慢性感染是世界范围内严重的公共健康问题，全球有超过2.4亿人长期感染。HBV属于嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)。进入肝细胞后，其病毒基因组被递送到细胞核，在此通过部分双链病毒基因组cccDNA的DNA修复，形成共价闭合的环状DNA(cccDNA)，作为病毒RNA转录的模板。病毒前基因组RNA与其他两种病毒组分——衣壳蛋白和聚合酶相互作用，形成衣壳颗粒，在此发生病毒DNA复制。HBV具有二十面体核心，其包含240个衣壳(或核心)蛋白质的拷贝。衣壳蛋白的主要生物学功能是作为一种结构蛋白质来使前基因组RNA壳体化，并在细胞质中形成未成熟的衣壳颗粒。此步骤是病毒DNA复制的先决条件。当通过病毒前基因组RNA的逆转录形成近全长的松环DNA时，未成熟的衣壳变成成熟的衣壳。壳体化的基因组的大多数拷贝与细胞脂质和病毒包膜蛋白(S、M和L)有效结合，用于病毒装配和分泌。然而，也产生非感染性颗粒，其数量大大超过感染性病毒体。这些空的包膜颗粒被称为亚病毒颗粒(SVP)。S、M和L包膜蛋白由含有三个不同起始密码子的单个ORF(开放阅读框)表达。所有三种蛋白质在其C-末端共享226aa序列，S-结构域。S-结构域含有HBsAg表位(Lambert,C.&R.Prange.VirolJ,2007,4,45)。许多观察结果表明，几种HBV病毒蛋白可以通过干扰病毒识别信号系统和随后的干扰素(IFN)抗病毒活性来抵消初始宿主细胞反应。其中，过量分泌HBV空的亚病毒颗粒可能参与维持在慢性感染患者(CHB)中观察到的免疫耐受状态。HBsAg和其他病毒抗原的持续暴露可导致HBV特异性T细胞缺失或进行性功能障碍(Kondo等人.JournalofImmunology1993,150,4659–4671；Kondo等人.JournalofMedicalVirology2004,74,425–433；Fisicaro等人.Gastroenterology,2010,138,682-93)。此外据报道，HBsAg通过直接相互作用抑制单核细胞、树突状细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞等免疫细胞的功能(OpdenBrouw等人.Immunology,2009b,126,280-9；Woltman等人.PLoSOne,2011,6,e15324；Shi等人.JViralHepat.2012,19,e26-33；Kondo等人.ISRNGasteroenterology,2013,ArticleID935295)。HBsAg定量是慢性乙型肝炎预后和治疗反应的生物标志物。HBsAg损失和血清转化是临床治愈的目标，但在慢性感染患者中很少观察到。目前的治疗，如抑制HBVDNA合成的核苷(酸)类似物不直接影响HBsAg水平。即使延长治疗，核苷(酸)类似物也显示出与天然观察到的那些相当的非常低的HBsAg清除率(Janssen等人.Lancet,2005,365,123-9；Marcellin等人.N.Engl.J.Med.,2004,351,1206-17；Buster等人.Hepatology,2007,46,388-94)。Toll样受体(TLR)检测广泛的保守的病原体相关分子模式(PAMP)。它们在觉察入侵病原体和随后启动先天免疫反应方面发挥重要作用。人类中有10个已知的TLR家族成员，其是I型跨膜蛋白，其特征为细胞外的富含亮氨酸的结构域和含有保守的Toll/白细胞介素(IL)-1受体(TIR)结构域的胞质尾部。在该家族内，TLR3、TLR7、TLR8和TLR9位于核内体内。TLR7可以通过与特定的小分子配体(即TLR7激动剂)或其天然配体(即单链RNA、ssRNA)结合来活化。在ssRNA与TLR7结合后，其二聚形式的受体被认为经历结构变化，导致随后在其细胞质结构域(包含骨髓分化初级应答基因88(MyD88))发生衔接蛋白的募集。在通过MyD88途径启动受体信号级联之后，激活细胞质转录因子如干扰素调节因子7(IRF-7)和核因子κB(NF-κB)。然后这些转录因子转位到细胞核并启动各种基因例如IFN-α和其它抗病毒细胞因子基因的转录。TLR7主要在浆细胞样细胞还有B细胞上表达。免疫细胞的反应性改变可能有助于在慢性病毒感染期间降低先天免疫反应。因此，激动剂诱导的TLR7的激活可能代表治疗慢性病毒感染的新方法。(D.JConnolly和L.AJO’Neill,CurrentOpinioninPharmacology2012,12:510–518,P.A.Roethle等人,J.Med.Chem.2013,56,7324-7333)。用口服TLR7激动剂治疗代表了一种提供具有更好的耐受性的更大功效的有希望的解决方案。聚乙二醇修饰的IFN-α(PEG-IFN-α)目前用于治疗慢性HBV，并且是用抗病毒核苷(酸)类似物进行潜在终身治疗的替代方法。在慢性HBV患者的一个亚群中，PEG-IFN-α治疗可以在有限的治疗持续时间后诱导病毒的持续免疫控制。然而，用干扰素治疗实现血清转化的HBV患者的百分比较低(HBeAg阳性患者高达27％)，且该治疗通常耐受性差。此外，功能性治愈(定义为HBsAg损失和血清转化)也很少见于使用PEG-IFN-α和核苷(酸)二者治疗。鉴于这些局限性，迫切需要改进的治疗选择以治疗和诱导慢性HBV的功能性治愈。使用口服小分子TLR7激动剂的治疗是具有提供更大功效和耐受性的潜力的有希望的途径(T.Asselah等人,ClinLiverDis2007,11,839–849)。HBV衣壳蛋白在HBV复制中起重要作用。在基于组织培养的筛选中发现杂芳基二氢嘧啶或HAP，包括命名为Bay41-4109、Bay38-7690和Bay39-5493的化合物(DeresK.等人Science2003,893)。这些HAP类似物用作合成变构激活剂，并且能够诱导导致核心蛋白质降解的异常衣壳形成。HAP类似物还将核心蛋白从预装配的衣壳重新装配成非衣壳聚合物，推测是通过HAP与衣壳“呼吸”(单个亚基间键的瞬时断裂)期间释放的二聚体的相互作用。将Bay41-4109施用于HBV感染的转基因小鼠或人源化小鼠模型，并且证明了其具有减少HBVDNA的体内功效(DeresK.等人.Science2003,893；BrezillonN.等人.PLoSONE2011,e25096)。还表明用作分子“楔”的双-SEA(一种小分子)干扰正常的衣壳蛋白几何形状和衣壳形成(ZlotnickA.等人.J.Virol.2002,4848-4854)。现在，HBV感染的临床治愈标准是HBsAg的丧失和/或血清转化。尽管PEG-IFN-α和核苷(酸)可用于HBV患者，但大多数(约90％或大于90％)的治疗患者未能实现这一目标，这主要是因为目前的疗法无法在大多数慢性感染的患者中引发抗HBsAg的中和抗体(抗HBs)的出现，而这是HBV本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其包含在药学上可接受的载体中的TLR7激动剂和HBV衣壳装配抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.16 CN PCT/CN2015/074269;2015.03.23 CN PCT/1.药物组合物，其包含在药学上可接受的载体中的TLR7激动剂和HBV衣壳装配抑制剂。2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述TLR7激动剂是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体：其中R1是羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基-O-、C1-6烷基-S-、叠氮基、氰基、C2-6链烯基、C1-6烷基磺酰氯-NH-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基羰基-NH-或杂环氨基；R2是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6炔基、C2-6链烯基、苄基和噻吩基；R3是氢或C1-6烷基羰基。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述TLR7激动剂是乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯；5-氨基-3-(3’-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮；5-氨基-3-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮；5-氨基-3-(3’-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-3H,6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；或5-氨基-3-[(2R,3R,5S)-3-羟基-5-(1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述TLR7激动剂是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体：其中R4和R5独立地选自氢、C2-6链烯基和C1-6烷基；R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C2-6炔基、C2-6链烯基、C2-6炔基和2-噻吩基；R8是氢或C1-6烷基羰基。5.根据权利要求1或4的药物组合物，其中TLR7激动剂是乙酸[(S)-[(2S,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-1,3-氧杂硫杂环戊烷-2-基]-环丙基-甲基]酯或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。6.根据权利要求1的药物组合物，其中TLR7激动剂是5-氨基-3-(3’-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮；5-氨基-3-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮或5-氨基-3-(3’-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-3H,6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述HBV衣壳装配抑制剂是式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体：其中R9是C1-6烷基；R10是苯基，其被卤素或C1-6烷基取代一次或两次或三次；R11是氢或C1-6烷基；R12是单环、双环稠合或双环桥联杂环基。8.根据权利要求1或7的药物组合物，其中HBV衣壳装配抑制剂是3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-乙氧羰基-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酸,2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酸；或(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物由在药学上可接受的载体中的TLR7激动剂和HBV衣壳装配抑制剂组成。10.根据权利要求1或9所述的药物组合物，其中所述组合物由在药学上可接受的载体中的乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯和3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯和3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-乙氧羰基-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯和2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酸；乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯和2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酸；乙酸[(S)-[(2S,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-1,3-氧杂硫杂环戊烷-2-基]-环丙基-甲基]酯和3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；乙酸[(S)-[(2S,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-1,3-氧杂硫杂环戊烷-2-基]-环丙基-甲基]酯和3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-乙氧羰基-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；乙酸[(S)-[(2S,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-1,3-氧杂硫杂环戊烷-2-基]-环丙基-甲基]酯和2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酸；乙酸[(S)-[(2S,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-1,3-氧杂硫杂环戊烷-2-基]-环丙基-甲基]酯和2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酸；乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯和(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；乙酸[(S)-[(2S,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-1,3-氧杂硫杂环戊烷-2-基]-环丙基-甲基]酯和(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；5-氨基-3-(3’-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮和(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；5-氨基-3-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮和(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；5-氨基-3-(3’-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-3H,6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮和(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；5-氨基-3-(3’-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮和3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；5-氨基-3-(3’-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮和3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-乙氧羰基-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；5-氨基-3-(3’-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮和2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酸；5-氨基-3-(3’-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮和2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酸；5-氨基-3-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮和3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；5-氨基-3-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮和3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-乙氧羰基-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；5-氨基-3-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮和2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酸；5-氨基-3-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮和2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酸；5-氨基-3-(3’-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-3H,6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮和3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；5-氨基-3-(3’-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-3H,6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮和3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-乙氧羰基-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；5-氨基-3-(3’-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-3H,6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮和2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酸；5-氨基-3-(3’-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-3H,6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮和2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酸；乙酸[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-乙酰氧基丙基]-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)四氢呋喃-3-基]酯和3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；乙酸[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-乙酰氧基丙基]-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)四氢呋喃-3-基]酯和3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-乙氧羰基-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；乙酸[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-乙酰氧基丙基]-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)四氢呋喃-3-基]酯和2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酸；乙酸[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-乙酰氧基丙基]-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)四氢呋喃-3-基]酯和2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酸；或乙酸[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-乙酰氧基丙基]-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)四氢呋喃-3-基]酯和(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸组成。11.根据权利要求1、9或10的药物组合物，其中组合物由在药学上可接受的载体中的乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯和3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯和3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-乙氧羰基-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；乙酸[(S)-[(2S,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-1,3-氧杂硫杂环戊烷-2-基]-环丙基-甲基]酯和3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-乙氧羰基-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸；乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯和2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-6,6-二氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酸；乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯和(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；5-氨基-3-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮和3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-乙氧羰基-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴略，高璐，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH