(S)‑5‑氮杂螺环[2.4]庚烷‑6‑羧酸及其衍生物的酶化学制备方法技术

本发明专利技术提供了(S)‑5‑氮杂螺环[2.4]庚烷‑6‑羧酸及其衍生物的酶化学制备方法，步骤为：1)将脂肪酶加入到缓冲溶液中，将前提化合物溶于溶剂中配成溶液；2)将两种溶液混合，调节PH在6.9‑7.1之间反应。3)反应结束后，进行过滤、萃取、蒸馏等操作的产物。本发明专利技术提供的方法使用生物酶，安全环保，反应速度快且产率高、产物纯度高，同时生物酶可回收利用，降低生产成本。

(S) enzyme chemical preparation method 5 Azaspiro [2.4] heptane 6 carboxylic acid and its derivatives

The present invention provides (S) enzyme chemical preparation method, 5 Azaspiro [2.4] heptane 6 carboxylic acids and derivatives thereof comprises the following steps: 1) adding lipase to the buffer solution, the premise of compounds dissolved in solvent solution; 2) the two solutions were mixed in the regulation of PH 6.9 7.1 reaction. 3) after the end of the reaction, the products of filtration, extraction, distillation and other operations are carried out. The method provided by the invention uses biological enzyme, which is safe, environmental protection, fast reaction rate, high yield and high purity, and can be recovered and utilized at the same time, and the production cost is reduced.

【技术实现步骤摘要】
(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸及其衍生物的酶化学制备方法
本专利技术涉及药物领域，具体涉及一种基因型1丙型肝炎药物雷迪帕韦(Ledipasvir)关键中间体(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸及其衍生物的基于酶化学的制备方法；
技术介绍
雷迪帕韦是由吉利德科学公司开发的一种NS5A蛋白酶抑制剂，是获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物，可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求。雷迪替韦的合成方法相对比较单一，根据切分经验分析，切断碳原子与杂原子的键，雷迪替韦的合成路线可以分为两大部分，一部分为6-[5-(9H-芴-2基)-1H-咪唑基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷的衍生物；另一部分为2-{2-双环[2.2.1]庚基-3-基}-1H-苯并吡啶的衍生物。在其合成路线中，(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸是一种重要中间体。对(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸的合成及其手性中心的构建，已有专利通过下列方法进行合成：合成方法一：首先，以2-环丙基-1,3-丙二醇原料，发生取代反应，羟基被碘取代得到二取代的碘化物，将产物溶于5摄氏度条件下的DMAC中，然本文档来自技高网...

【技术保护点】
(S)‑5‑氮杂螺环[2.4]庚烷‑6‑羧酸的酶化学制备方法，其特征在于：反应式为：

【技术特征摘要】
1.(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸的酶化学制备方法，其特征在于：反应式为：步骤为：1)将脂肪酶加入到缓冲溶液中，将外消旋混合物1溶于溶剂中配成溶液；2)将两种溶液混合，调节PH在6.9-7.1之间反应；3)a.反应结束后，进行过滤，得滤液1；b.用NaHCO3水溶液洗涤沉淀，得滤液2；c.将得到的沉淀用MTBE冲洗，MTBE层再用NaHCO3水溶液再次冲洗；抛弃有机层，保留水层得滤液3；d.将滤液1、2、3混合，加入MTBE，用盐酸调节PH小于2，向产物中加入MgSO4，过滤蒸馏得到产物3。2.根据权利要求1所述的(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸的酶化学制备方法，其特征在于：步骤1)中所述脂肪酶为Novozyme435；步骤2)混合后，脂肪酶在体系中的浓度为0.1-0.5mg/ml，所述外消旋混合物1在体系中的浓度为1-10mg/ml。3.根据权利要求2所述的(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸的酶化学制备方法，其特征在于：步骤2)中所述调节pH的操作在20-40℃下用1mol/l的NaOH进行，所述反应温度为20-40℃，反应时间为3-5小时。4.根据权利要求3所述的(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸的酶化学制备方法，其特征在于：步骤3)中所述NaHCO3水溶液为质量浓度为5％的NaHCO3水溶液，以下用量均以每20-80ml滤液计，步骤3)a中所述NaHCO3水溶液的用量为100ml；步骤3)b中所述NaHCO3水溶液的用量为20ml；步骤3)c中所述MTBE的用量为20ml，NaHCO3水溶液的用量为20ml；步骤3)d中所述加入的MTBE的用量为20ml，加入的MgSO4的用量为1g。5.根据权利要求4所述的(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸的酶化学制备方法，其特征在于：步骤1)所述的缓冲溶液为磷酸缓冲溶液，Tris缓冲溶液，HEPES缓冲溶液中的一种或多种；溶剂为水，DMF、DMSO、乙腈其中一种或多种。6.(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸衍生物的酶化学制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：王欢，吕伏生，
申请(专利权)人：南京方生和医药科技有限公司，南京鸣皋医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32