抗纤维蛋白溶解化合物制造技术

本发明专利技术提供新的抗纤维蛋白溶解化合物，它们的制备方法，它们的药物组合物和兽医学组合物，以及它们在医药、特别是在治疗出血中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗纤维蛋白溶解化合物专利
本专利技术涉及新的抗纤维蛋白溶解化合物，它们的制备方法，它们的药物组合物，以及它们在医药，特别是治疗出血中的用途。专利技术背景手术以及主要组织损伤治疗的主要目标为避免出血或使出血最小化以确保形成不容易被纤溶酶溶解的稳定且安全的止血栓塞。确保此类栓塞或凝块的迅速且有效的形成是重要的，应限制所述栓塞或凝块的程度以避免非期望的止血后果。抗纤维蛋白溶解剂被广泛用于在大手术中以及在响应与诸如月经过多的病理学相关的出血中防止纤维蛋白溶解并减少与创伤相关的失血。目前，两种合成的赖氨酸类似物，即ε-氨基己酸(EACA)和氨甲环酸(TXA)为在商业上广泛用于控制出血的仅有的抗纤维蛋白溶解剂。这些药剂竞争性地抑制纤溶酶原至纤溶酶的激活，所述纤溶酶为作用于迅速降解纤维蛋白和纤维蛋白原(有助于形成稳定的止血凝块的血浆蛋白)的蛋白水解酶。在有或无其它因子的参与下，纤溶酶原和纤溶酶还具有与伤口愈合、组织再生和增殖不同的另外特殊生理功能。已知EACA和TXA结合纤溶酶原、纤溶酶以及共有某些共同结构特征的多种血浆蛋白。所有这些蛋白中的共同结构特征被称为“Kringle”。Kringle为由大约80至100个具有高度同源序列的氨基酸组成的，通过三个二硫键保持在一起的蛋白链，其完全赋予含有它们的任何天然蛋白质的这些组分特有的三维结构。通常，含有Kringle的蛋白质与纤维蛋白(原)及纤维蛋白形成和降解系统具有一些功能关联。此外，在正常代谢中生成的并且含有两个或更多个Kringle的纤溶酶(原)的生理学相关的蛋白水解片段被称为血管抑制素，因为它们作为血管生长的抑制剂起作用。在其结构阐明之前，已知纤溶酶原和纤溶酶均与单链ω氨基羧酸结合，其中在其结合纤溶酶(原)或影响纤溶酶(原)功能的能力中，5、6或7个氨基-戊酸、己酸或庚酸为最佳。详细的结构-活性研究导致首先是EACA，随后TXA被鉴定为与用于减轻纤溶酶介导的纤维蛋白溶解的最佳药剂相同。氨基己酸(6-氨基己酸)为氨基酸赖氨酸的衍生物和类似物，这使其成为结合该特定残基的酶的有效抑制剂或配体。此种酶包括蛋白水解酶，如纤溶酶(负责纤维蛋白溶解的酶)。出于此原因，其在治疗可以口服或静脉内给予的某些出血病症中是有效的。作为抗纤维蛋白溶解剂，氨基己酸通过阻断血凝块的分裂起作用。其可用于预防和治疗患有引起血凝块溶解快于正常并导致严重出血的医学病况的患者中的严重出血，所述医学病况包括：血友病；再生障碍性贫血；肺癌、前列腺癌、胃癌和宫颈癌；肝硬化；以及手术的某些并发症。氨基己酸被FDA批准用于当纤维蛋白溶解导致出血时增强止血。在危及生命的情况下，可能需要输入合适的血液制品以及其它紧急措施。纤维蛋白溶解性出血通常可能与以下相关：心脏手术(进行或未进行心脏搭桥手术)和门腔静脉分流术后的手术并发症；血液病，如低巨核细胞性血小板减少症(伴随再生障碍性贫血)；急性和危及生命的胎盘早期剥离；肝硬化；以及肿瘤疾病，如前列腺癌、肺癌、胃癌和宫颈癌。尿纤维蛋白溶解通常是正常的生理现象，其可能导致与手术血尿(前列腺切除术和肾切除术之后)或非手术血尿(伴随泌尿生殖系统的多囊性疾病或肿瘤疾病)相关的过度尿路纤维蛋白溶解性出血。局部用凝胶(CAPROGEL)被FDA批准的用于治疗眼部外伤性前房积血。氨甲环酸[反式-4-(氨甲基)环己烷羧酸]为氨基酸赖氨酸的另一合成类似物。其被用于治疗或预防手术期间以及多种医学病况或病症中的失血过多(帮助止血)。其为抗纤维蛋白溶解剂，其通过结合纤溶酶原和纤溶酶两者的特定位点来抑制纤溶酶原至纤溶酶(负责纤维蛋白降解的分子)的激活，所述纤维蛋白为形成血凝块结构的蛋白。氨甲环酸的抗纤维蛋白溶解活性为氨基己酸的大约8倍，并且经常被用于具有高失血风险的手术中，如心脏、肝脏、血管和大的整形手术中。氨甲环酸500mg片剂被FDA批准用于具有增加的纤维蛋白溶解或纤维蛋白原溶解的那些患者中出血或出血风险的的短期使用。局部纤维蛋白溶解发生在以下情况中：前列腺切除术和膀胱手术、月经过多、鼻出血、宫颈锥形切除术、外伤性前房积血、血友病患者拔牙管理和遗传性血管神经水肿。CYKLOKAPRON注射剂用于在患有血友病的患者中短期使用(2至8天)以减少或预防出血，并降低拔牙期间和拔牙后对于替代疗法的需求。其它抗纤维蛋白溶解化合物描述于下述专利和专利申请中：Merck的美国专利第3,526,657号公开了“化合物4-氨甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸具有抗纤维蛋白溶解特性并且能够防护某些出血病况和由患者的病理学纤维蛋白溶解状态造成的其它病症。”Merck的美国专利第3,634,499号公开了“化合物4-氨甲基二环-[2.2.1]-庚烷l-羧酸、4-氨甲基二环-[2.2.2]-辛烷-1-羧酸、5-氨甲基二环-[32.2]-壬烷-1-羧酸以及各自相应的2,5和6,8-二酮化合物可用于抗纤维蛋白溶解化合物。”Merck的美国专利第3,641,128号公开了“化合物4-(a-氨基低级烷基)二环-[2.2.2]-辛烷-1-羧酸及其药学可接受的盐可用作抗纤维蛋白溶解化合物。”Merck的美国专利第3,641,129号公开了“化合物4-氨甲基二环-[2,2,2]-辛烷-乙酸及其药学可接受的盐可用作抗纤维蛋白溶解化合物。”美国专利第3,754,085号公开了“新的取代或未取代的苯膦酸和环己烷膦酸。本文公开的膦酸为有效的抗纤维蛋白溶解剂。本文还包括含有所述膦酸化合物作为活性成分的药物组合物以及通过施用所述化合物治疗患者的纤维蛋白溶解状态的方法。还涵盖了本领域已知具有新的抗纤维蛋白溶解活性的取代的苯膦酸。”StanleyDrugProducts的美国专利第3,920,833号公开了“本文提供一类新的合成的抗纤维蛋白溶解剂。已经发现某些ω-氨基烷烃磺酸显示出有效的抗纤维蛋白溶解活性。”LaboratorioFides的美国专利第4,689,346号公开了“用于实现止血和抗纤维蛋白溶解作用的化合物，即1-酰氨基萘-4磺酸衍生物和组合物以及实现此类作用的方法。”ProyectoDeBiomedicinaCima的WO2014012964公开了“式(I)的螺环化合物、它们的制备方法以及该方法中使用的中间体。其还涉及包含它们的药物组合物或兽医学组合物，以及它们在医药，特别是作为抗纤维蛋白溶解剂和止血剂中的用途。”仍需要具有更好的生物活性和/或降低的副作用(如溶栓并发症)的可能性的改善的抗纤维蛋白溶解化合物以治疗经历出血发作的对象(包括出血发作是由于手术、创伤或其它形式的组织损伤的对象)以及处于以过度纤维蛋白溶解为特征的临床情形中的对象。专利技术概述本申请涉及许多化学结构的实施方案，其全部或部分模拟或者为氨基酸赖氨酸的类似物，使得它们结合纤溶酶原和/或纤溶酶和/或纤溶酶原激活物和/或凝血酶结构中特定蛋白亚结构内的特定结合位点。迄今为止，抗纤维蛋白溶解赖氨酸类似物均含有带正电荷的质子化胺或取代的胺官能团。本文提出的赖氨酸类似物的一些实施方案首次掺入含有三价硫的带正电荷的锍基团。本专利申请要求专利技术申请靶向上述蛋白中的赖氨酸结合位点(LBS)的含有锍基团的抗纤维蛋白溶解化合物的优先权。锍基团的化学，并且特别是生物化学对于从事设计旨本文档来自技高网...

【技术保护点】
式III的化合物：R

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.03 US 62/074,141;2015.08.02 US 62/200,0471.式III的化合物：R1-CH2-X1-R5(III)其中：R1为-NH2、-NHR6、-NR6R7、-N+R6R7R8或-S+R9R10；R5为-C(O)R12、-SO2R13、-P(O)R14R15、硝基或亚硝基；R6、R7、R8、R9和R10独立地为(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基；或R6和R7连同它们连接的N原子一起形成吖丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基或吡咯基；R12、R13、R14和R15独立地为羟基、-O-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)烷基；以及X1为...

【专利技术属性】
技术研发人员：巴克夏伊·A·希贝尔，
申请(专利权)人：希罗姆波尔蒂克斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US