用于治疗与NADPH氧化酶相关的病况的化合物制造技术

一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶相关的病况或病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗与NADPH氧化酶相关的病况的化合物专利
本专利技术涉及用于治疗与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(Nox)相关的病况或病症的磺酰胺衍生物。更特别地，本专利技术涉及作为Nox抑制剂用于治疗由Nox活性升高导致或驱动的各种疾病的磺酰胺衍生物。特别地，本专利技术涉及对Nox4具有选择性的磺酰胺衍生物，其用于治疗与Nox4相关的病症。专利技术背景氧化应激的定义是活性氧生成和清除之间的体内失衡。细胞或组织中的正常氧化还原态变化可产生有害自由基，这些自由基可伤害细胞机构的成分，包括DNA、蛋白和脂质。如果化学改变细胞成分导致基因变化，一般认为这促进形成癌症或其它严重疾病。氧自由基源-已确定可潜在引起氧化应激的很多体内氧自由基(O2-、H2O2和OH-)的发生剂：线粒体中的复合体I和III、和NAD(P)H氧化酶、黄嘌呤氧化酶、细胞色素P450、金属离子(钴、钒、铬、铜和铁)和可氧化还原循环的一些有机化合物。一般抗氧化剂-也有很多内源细胞抗氧化剂，例如过氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化物氧化还原蛋白(peroxiredoxin)和硫氧化还原蛋白。也将食物提供的维生素认为是保护有机体不受有害氧自由基侵害的重要部分，在很多食物源中存在的重要抗氧化剂的最近发现已增大了抗氧化剂库。抗氧化剂作为治疗剂-很清楚，一些抗氧化剂可有助于预防疾病和促进健康。不太清楚的是能够使用哪种类型的抗氧化剂。天然食物中存在的很多抗氧化剂为氧化还原活性的。如果这些类型的氧化还原活性物质分离并作为补充药物提供—这可能最终更有害，而不是有益。临床试验已显示，非定向应用广泛清除氧自由基的抗氧化剂，不仅低效，而且可能更有害。这在用六十七个随机试验进行的研究中说明，其中232,550个参与者包括健康的人和有不同疾病的患者(BjelakovicG,NikolovaD,SimonettiRG,GluudC.CochraneDatabaseSystRev.2008Jul16;(3):CD004183.Epub2008Jul16)。因此，具有氧化还原活性的一般抗氧化剂可通过介导有害氧化还原循环实际增加细胞损伤。其它一般抗氧化剂会有害地阻断保持身体功能所必需的正常细胞体内活性。活性氧的来源和作用-越来越清楚，在很多病理病况中，例如炎症、2型糖尿病、糖尿病并发症、多囊卵巢综合征、中风、有害神经病况和癌症，导致活性氧过量产生和积累的不是一般渗漏氧自由基，例如线粒体中的复合体I或III，而是氧自由基的上调的强有力生产者，即，正常细胞信号转导系统的部分。因此，氧化应激的定义不一定是将不可逆改变DNA、蛋白或脂质的氧自由基，而应是渐增干扰(如果上调的)“正常”信号转导，在细胞水平产生不平衡，最终可改变其它组织和全身功能。其一般实例是与以下疾病相关的代谢综合征：血管疾病、2型糖尿病、中风、肾病、神经病、心力衰竭和有胰岛素抵抗作为起始因子的中风(Reaven,“Roleofinsulinresistanceinhumandisease”(胰岛素抵抗在人疾病中的作用),Diabetes37(12),1988)。胰岛素抵抗本身也是正常身体功能的部分，作为将能量储存选择性引导到适合接收器官的工具。然而，在代谢变化发生时，例如在摄食过度或其它失调中，例如在ob/ob-小鼠中有过量生长激素产生或功能障碍瘦蛋白的肢端巨大症，这会诱导伴有不受控制的胰岛素抵抗的有害病况，这可导致与代谢综合征相关的器官衰竭。不受控制的胰岛素抵抗的共同特点是过度产生局部和系统性氧自由基(Houstisetal.,Nature440,2006;Katakametal.,JcerebbloodFlowMetab,2012Jan11)。这种过度产生的最感兴趣的候选者之一是跨膜蛋白(酶)家族，也称为NAD(P)H氧化酶(Nox)。有确定的Nox的七个家族成员(Nox1-5和Duox1-2)，它们常常被识别为活性氧的主要或关键源，并且也在很多细胞事件中作为正常细胞信号转导系统的部分起主要作用，包括增殖(Braretal.,AmJPhysiolLungCellMolPhysiol,282,2002)、生长(Braretal.,AmJPhysiolCellPhysiol,282,2002)、纤维变性(Grewaletal.,AmJPhysiol,276,1999)、迁移(Sundaresanetal.,Science,270,1995)、细胞凋亡(Lundqvist-Gustafssonetal.,JLeukocBiol,65,1999)、分化(Steinbecketal.,JCellPhysiol,176,1998)、细胞骨架重排(Wuetal.,JVirol,78,2004)和收缩(Rueckschlossetal.,ExpGerontol,45,2010)。NADPH氧化酶和疾病-已识别具有减小的NADPH氧化酶活性的一些遗传病况–缺损Nox2减小杀死和消除微生物侵害的免疫应答(慢性肉芽肿性疾病)–内耳中缺损Nox3导致缺陷重力感受，且在甲状腺中具有不足酶活性的双NAD(P)H氧化酶Duox2引起甲状腺功能减退。然而，有非常多也似乎以指数方式增加的出版物作为证明，强有力证明了增加的Nox活性是一些疾病的部分或甚至成因(LambethJD,ReviewArticle“Noxenzymes,ROS,andchronicdisease:Anexampleofantagonisticpleiotrpy”(Nox酶、ROS和慢性疾病：拮抗性多效性的实例),FreeRadicalBiology&Medicine43,2007;TakacIetal.,“TheNoxFamilyofNADPHOxidases:FriendorFoeoftheVascularSystem”(Nox家族NADPH氧化酶：血管系统的友还是敌),CurrHypertensRep.2011Nov10;MontezanoAC,“NovelNoxhomologuesinthevasculature:focusingonNox4andNox5”(血管系统中的新Nox同源物：聚焦Nox4和Nox5),ClinSciLondon2011;BedardKetal.,“TheNoxfamilyofROS-generatingNADPHoxidases:physiologyandpathophysiology”(Nox家族ROS-产生NADPH氧化酶：生理学和病理生理学)PhysiolRev.2007;CamiciMetal.,“Obesity-relatedglomerulopathyandpodocyteinjury:aminireview”(肥胖症相关的肾小球病和足状突细胞损伤：微评),FrontBiosci2012;NabeebaccusAetal.,“NADPHoxidasesandcardiacremodeling”(NADPH氧化酶和心脏重塑)HeartFaiRev.2011;KurodaJetal.,“NADPHoxidaseandcardiacfailure”(NADPH氧化酶和心力衰竭)JCardiovascTr本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性相关的病况或病症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.16 EP 14198240.51.一种用于治疗与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性相关的病况或病症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1-3的整数；n是0-3的整数；p是0-2的整数；q是0-2的整数；每个R1独立地选自C1-C3烷基-X-；每个X独立地选自直接的键、O和S；每个R2独立地选自C1-C3烷基-Y-和苯基-(CH2)z-Y-；每个Y独立地选自O和S；和每个z独立地选自0和1；所述病况或病症选自内分泌病症、心血管病症、呼吸病症、代谢病症、皮肤病症、骨病症、神经炎性病症、肾病、生殖病症、影响眼和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的病况、炎性病症、肝病、疼痛、癌症、变应性病症、创伤、败血性、出血性和过敏性休克、胃肠系统疾病或病症、异常血管生成和血管生成依赖性病况。2.根据权利要求1使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个X独立地选自直接的键和O。3.根据权利要求1或2使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中p是0。4.根据权利要求1-3中任一项使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Y是O。5.根据权利要求1-4中任一项使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0或1。6.根据权利要求1-5中任一项使用的化合物或其药学...

【专利技术属性】
技术研发人员：P维克斯特雷姆，E瓦鲁姆，M维克，
申请(专利权)人：格卢科克斯生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE