具有选择性NOX抑制活性的新型磺酰胺衍生物制造技术

式(I)化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物可用于治疗中，例如用于治疗与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4或2(Nox4或Nox2)活性相关的病况或病症。包含所述化合物的药物组合物。述化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Apnea
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PLoS ONE，第6卷，第5期，2011年5月；Chia-Hung Hsieh等人，“NADPH oxidase Subunit 4-Mediated Reactive Oxygen species Contribute to Cycling Hypoxia-Promoted Tumor Progression in Glioblastoma Multiforme
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PloS ONE，第6卷，第9期，2011年9月；Sedeek M等人，“Molecular mechanisms of hypertension: role of nox family NADPH oxidase”Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2009；Augusto C等人，“Novel Nox homologues in the vasculature: focusing on Nox4 and Nox5
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Clinical Science 2011；Briones AM等人，“Differential regulation of Nox1, Nox2 and Nox4 in vascular smooth muscle cells from WKY and SHR
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Journal of the American Society of Hypertension 5:3, 2011)。
[0010]最近显示，Nox酶，且特别是Nox 4，高度涉及肺纤维化。现已充分认识纤维化中氧化应激的作用(Kinnula VL, Fattman CL, Tan RJ, Oury TD (2005) Oxidative stress in pulmonary fibrosis: a possible role for redox modulatory therapy. Am J Respir Crit Care Med 172:417-422)，因为存在重要的并且越来越多的证据表明，在肺纤维化以及多器官系统纤维化的病理发展中氧化应激起重要作用(Kuwano K, Nakashima N, Inoshima I, Hagimoto N, Fujita M, Yoshimi M, Maeyama T, Hamada N, Watanabe K, Hara N (2003) Oxidative stress in lung epithelial cells from patients with idiopathic interstitial pneumonias. Eur Respir J 21:232-240)。因此，Nox酶，且特别是Nox4，似乎也涉及肺感染、急性肺损伤、肺动脉高压、阻塞性肺病、纤维变性肺病和肺癌。
[0011]NADPH氧化酶同工酶、相似性、差异和功能—NADPH氧化酶的所有七种同工酶(鉴定的)在具有NADPH和FAD结合位点和六个跨膜结构域方面是类似的，并且在它们包括两种血红素复合体方面也是类似的。所有NADPH氧化酶形式使用产生活性氧的相同基本机制，但亚细胞定位和作用方式显著不同。由酶的Nox-家族产生的活性氧物质为超氧化物O
2-或过氧化氢H2O2。
[0012]Nox1和2与p22phox组成性连接，并且为了活化酶复合体，完全Nox1活性需要其他组分，例如Rac、p47phox、p67phox。为了完全活化，Nox2需要Rac、p40phox、p47phox和p67phox。在活化时，Nox1和2产生O
2-。
[0013]Nox3也需要装配胞质蛋白而具有活性(Cheng等人，J Biol Chem, 279(33), 2004)。
[0014]Nox4也与p22phox相关，并且以这种形式具有组成性活性。然而，Nox4活性通过表达-不通过装配或配体活化而调节，这使这种同工型区别于其他同工型(Serrander等人，Biochem J. 406, 2007)。在诱导时，Nox4通常以比Nox1和2高的水平表达(Ago等人，Circulation, 109, 2004)。作为其他Nox-变体，Nox4似乎主要产生H2O2而不是O
2-(Takac等人，J. Biol. Chem. 286, 2011)。这使得这种同工型独特，因为H2O2有能力跨过膜，并因此在比具有很短半衰期的O
2-更长的距离起作用。
[0015]Nox5、Doux1和Doux2由Ca
2+
活化(De Deken, Wang等人，J. Biol Chem., 275(30),2000)。
[0016]Nox4普遍在许多细胞类型中表达，尽管在诱导之前水平非常低。然而，它主要发现于肾、内皮细胞、外膜成纤维细胞、胎盘、平滑肌细胞、破骨细胞，并且是肿瘤中表达的主要
USA 2010)。已提出增加的线粒体Nox4活性和“心脏衰老”的功能障碍之间的关系(Tetsuro Ago等人，AGING, 2010年12月，第2卷第12期)。
[0023]胞外基质积累促成慢性肾病的病理。生长因子IGF-I活性是此过程的主要促成因素，并且Nox4是在此过程中的介体(New等人，Am J Physiol Cell Physiol. 302(1), 2012)。在此过程中，肾素-血管紧张素的慢性活化和肾损害系统进展之间的关系已充分建立，其中Nox4和血管紧张素II作为合作者(Chen等人，Mol Cell Biol. 2012)。
[0024]糖尿病性视网膜病(DR)是糖尿病的严重并发症之一。DR是世界上视力丧失的主要原因且是失明的原因，并且与糖尿病、高血糖和高血压的持续时间延长强烈关联(Wong等人，Nat Rev Dis Primers, 2016年3月17日；2:16012)。DR的发病机理还不十分清楚。已经认为增加的微血管生长是起始步骤(Anonetti等人，N Engl. J Med 2012年3月29日；366(13):1227-39)，但是证据提出神经变性可能在临床前发生微血管变化之前发生(Carpineto等人，Eye (Lond). 2016年5月；30(5):673-9)。
[0025]NADPH氧化酶被认为是治疗糖尿病性视网膜病的潜在靶标，并且特别地同工型Nox4已经与视网膜细胞损害关联(Peng等人，“Diabetic retinopathy: Focus on NADPH oxidase and its potential as therapeutic target
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Eur J Pharmacol. 2019年4月19日；853:381-387；Jiao等人，“Activation of the Notch-Nox4-reactive oxygen species signaling pathway induces cell deat本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1至5的整数；每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C3-C6碳环基-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、C3-C6碳环氧基、C3-C6碳环氧基-C1-C3烷基、4至6元杂环基、4至6元杂环基-C1-C3烷基、羟基、羟基-C1-C3烷基、羧基、羧基-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C3烷基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的苯环原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自C1-C3烷基和卤素的部分取代；R2选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C3-C6碳环基-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、C3-C6碳环氧基、C3-C6碳环氧基-C1-C3烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C3烷基；R3、R4、R5和R6独立地选自H和F；任何烷基任选被一个或多个卤素取代；并且任何碳环基或杂环基任选被一个或多个独立地选自卤素和C1-C3烷基的部分取代；条件是所述化合物不是：4-丁基-N-[2-(2-乙氧基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺，3,4-二氯-N-[2-(2-乙氧基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺，5-溴-2-氯-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺，5-溴-2-氯-N-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺，N-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基]-4-甲基苯磺酰胺，N-[2-(2-羟基苯基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺，N-(2-碘苯乙基)-4-甲基苯磺酰胺，N-(2-溴苯乙基)-4-甲基苯磺酰胺，4-甲基-N-(2-(2',3',4',5
’-
四氢-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)苯磺酰胺，或3-甲基-N-(2-甲基苯乙基)-4-(1H-四唑-1-基)苯磺酰胺。2.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2选自C1-C3烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C3烷基。3.权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2选自C1-C3烷基、卤素和羟基。4.权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为羟基。5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、羟基、羟基-C1-C3烷基、羧基、羧基-C1-C3烷基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的苯环原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自C1-C3烷基和卤素的部
分取代。6.权利要求1至5中任一项所述的化合物，其具有式(Ib)或其药学上可接受的盐，其中k为0或1；m为0或1；n为3至5的整数；每个R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1至6中任一项所限定；并且每个R
1a
独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、卤素、羟基、羟基-C1-C3烷基、羧基和羧基-C1-C3烷基；其中任何烷基任选被一个或多个卤素取代。7.权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中k为1。8.权利要求6或7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为1。9.权利要求6至8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R
1a
独立地选自C1-C3烷基、羟基、羧基和卤素。10.权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R
1a
独立地选自C1-C3烷基、羟基和卤素。11.权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为3。12.根据权利要求1所述的化合物，其选自N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺；N-[2-(2-氟苯基)乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺；N-[2-(2-氟苯基)乙基]-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；4-溴-2,6-二氯-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺；4-溴-2,6-二氯-N-[2-(2-氟苯基)乙基]苯-1-磺酰胺；N-[2-(2-氯苯基)乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺；N-[2-(2-溴苯基)乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺；4-溴-2-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]苯-1-磺酰胺；N-[2-(2-氯苯基)乙基]-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；2,4,6-三甲基-N-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}苯-1-磺酰胺；2-氯-6-甲基-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺；2-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-6-甲基苯-1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：格卢科克斯生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：