一种纯手性树状肽类大分子及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种纯手性树状肽类大分子及其制备方法。其核心分子为多管能度，其氨基酸支化单元为手性。它以带保护基团的纯手性氨基酸为原料经缩合反应和脱保护步骤制得。其工艺简单，操作方便，原料易得，通过控制各原料的配比以及利用防止手性消旋的试剂组合，惰性气体保护，冰水浴条件和避光处理可精确控制手性树状肽类大分子的手性特征和化学结构。所述纯手性树状肽类大分子具有精确的分子拓扑结构、合成产率高、互为对映异构体、稳定性好和良好的水溶性等特点，丰富了树状肽类大分子的种类。

A pure chiral dendrimer and its preparation method

The present invention provides a pure chiral dendrimer and its preparation method. Its core molecule is multi tube energy, and its amino acid branching unit is chiral. It is prepared from pure chiral amino acid with protective group by condensation reaction and deprotection step. The process is simple, easy to operate, easy to get raw materials, by controlling the ratio of the materials and the use of racemic chiral reagent combination prevention, inert gas protection, the condition of ice bath and light treatment and chemical structure characteristics of chiral precise control of chiral dendritic macromolecular peptide. The pure chiral dendrimer peptides have the characteristics of accurate molecular topology, high yield, mutual enantiomer, good stability and good water solubility, and enrich the species of dendrimers.

【技术实现步骤摘要】
一种纯手性树状肽类大分子及其制备方法
本专利技术属于手性高分子化合物，具体涉及一种手性树状肽类大分子及其制备方法。
技术介绍
手性广泛存在于自然界中，是自然界最基本的属性之一。手性高分子在现代科学中的重要性日益突出，在手性分离、液晶材料、不对称合成、配位聚合物、光电功能高分子材料等方面发挥着独特的作用与功能，因此，手性高分子作为一类新型的功能高分子材料越来越多的受到人们的关注和重视。然而，手性高分子合成的复杂性、不均一的分子量和不可控的分子结构导致人们无法准确高效合成出对映异构体分子，从而影响手性高分子在生物材料领域的进一步的研究和应用。与手性高分子相比，树状大分子具有精确的分子结构而成为当前蓬勃发展的新型合成高分子。树状肽类大分子是由氨基酸支化单元组成的一类新型生物医用高分子材料，由于精确可控的尺寸，单一的分散性、良好的水溶性等优良特点，近些年已被广泛应用在生物医学、材料化学等领域。手性是自然界的普遍现象，构成树状肽类大分子重要组成部分的氨基酸具有手性特征，存在D型和L型。因此基于目前手性高分子存在的问题，提供一种利用手性氨基酸树枝单元合成空间立体结构可控、分子量精确的纯手性树状肽类大分子及其制备方法和研究其性质具有十分重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术存在的问题而提供一种空间主体结构可控、具有精确的分子拓扑结构、合成产率高、稳定性好和水溶液良好的纯手性树状肽类大分子。本专利技术通过以下技术方案来实现：一种纯手性树状肽类大分子，包括多官能度(官能度大于等于2)的核心分子和手性氨基酸树枝单元。通过氨基与羧基的缩合反应将手性氨基酸单元接到多官能度(官能度大于等于2)的核心分子。作为可选方式，在上述纯手性树状肽类大分子中，所述纯手性树状肽类大分子是以手性氨基酸为支化单元的一代或二代或三代或四代纯手性树状肽类大分子。作为可选方式，在上述纯手性树状肽类大分子中，所述纯手性树状肽类大分子骨架中的支化单元为手性赖氨酸、手性丝氨酸、手性谷氨酸、手性精氨酸、手性组氨酸、手性苏氨酸、手性酪氨酸、手性天冬氨酸、手性色氨酸中的一种。作为可选方式，在上述纯手性树状肽类大分子中，所述纯手性树状肽类大分子的结构式如下：其中A代表手性氨基酸树枝单元，可以D-氨基酸或L-氨基酸。本专利技术的另一目是提供一种空间立体结构可控、具有准确的分子拓扑结构、合成产率高、稳定性好和水溶液良好的纯手性树状肽类大分子的制备方法。为达到上述目的，本专利技术制备手性树状肽类大分子时，原料必须为纯手性氨基酸，且手性纯度须达到99.9％以上，反应试剂必须为色谱纯试剂，加入防止手性消旋的试剂组合，主要包括催化剂、缩合剂、DMF溶剂、三(2‐氨基乙基)胺、和消旋抑制有机碱溶液。惰性气体氮气保护、冰水浴条件和避光处理。在后处理、硅胶柱分离、产物纯化透析时要严格控制好低温条件和避光处理，防止因局部温度过高导致的消旋。在脱保护的时候，滴加脱保护试剂时要缓慢逐滴加入，且反应须在冰水浴条件和避光条件下进行。作为可选方式，所述纯手性树状肽类大分子的制备方法具体为：对纯手性氨基酸进行官能团保护：根据所要制备的纯手性树状肽类大分子核心分子表面官能团的不同对氨基酸进行保护，如核心分子表面官能团为氨基则对氨基酸的氨基进行保护，如核心分子表面官能团为羟基或羧基则对氨基酸的羧基进行保护；制备一代纯手性(L)的树状肽类大分子缩合反应：按比例称取含保护基团的纯手性(L)氨基酸(1.5n当量)，缩合剂(1.5n当量)，催化剂(1.5n当量)。油泵抽真空，通氮气，在氮气保护条件下，加入溶剂N,N‐二甲基甲酰胺(DMF)溶解，溶解后冰浴搅拌条件下加入有机碱(5n当量)，随后向体系缓慢注入支化核(官能度为n,n>1)，严格控制在避光、冰水浴搅拌的条件下进行脱水缩合反应48h。反应结束后，所得溶液经油泵浓缩依次用饱和氯化钠，碳酸氢钠饱和溶液，稀盐酸在避光、低温条件下分别洗涤三次，每次洗涤20分钟，收集有机相至锥形瓶中。向其中加入35g无水硫酸镁干燥避光过夜后抽滤，将滤液中的溶剂旋干后低温、避光条件下过柱，分离得到纯产物即为带有保护基团的第一代纯手性(L)树状肽类大分子；脱保护：准确称取第一代纯手性(L)树状肽类大分子，油泵抽真空，通氮气，注入重蒸二氯甲烷使其充分溶解后，缓慢逐滴加入脱保护试剂(10n当量)，在冰浴、避光、氮气保护的条件下搅拌反应12h，脱除保护，减压浓缩，加入乙醚避光搅拌过夜，静置，倾去上清液后将剩余的乙醚使用旋蒸旋干得到的白色固体即为第一代纯手性(L)树状肽类大分子。重复以上缩合反应和脱保护步骤，可得到第二，三，四代纯手性(L)树状肽类大分子。制备一代纯手性(D)的树状肽类大分子：按比例称取含保护基团的纯手性(D)氨基酸(1.5n当量)，缩合剂(1.5n当量)，催化剂(1.5n当量)。油泵抽真空，通氮气，在氮气保护条件下，加入溶剂N,N‐二甲基甲酰胺(DMF)溶解，溶解后冰浴搅拌条件下加入有机碱(5n当量)，随后向体系缓慢注入支化核(官能度为n,n>1)，严格控制在避光、冰水浴搅拌的条件下进行脱水缩合反应48h。反应结束后，所得溶液经油泵浓缩依次用饱和氯化钠，碳酸氢钠饱和溶液，稀盐酸在避光、低温条件下分别洗涤三次，每次洗涤20分钟，收集有机相至锥形瓶中。向其中加入45g无水硫酸镁干燥避光过夜后抽滤，将滤液中的溶剂旋干后低温、避光条件下过柱，分离得到纯产物即为带有保护基团的第一代纯手性(D)树状肽类大分子；脱保护：准确称取第一代纯手性(D)树状肽类大分子，油泵抽真空，通氮气，注入重蒸二氯甲烷使其充分溶解后，缓慢逐滴加入脱保护试剂(10n当量)，在冰浴、避光、氮气保护的条件下搅拌反应12h，脱除保护，减压浓缩，加入乙醚避光搅拌过夜，静置，倾去上清液后将剩余的乙醚使用旋蒸旋干得到的白色固体即为第一代纯手性(D)树状肽类大分子。重复以上缩合反应和脱保护步骤，可得到第二，三，四代纯手性(D)树状肽类大分子。本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。本专利技术的有益效果：本专利技术提供了一种工艺简单，操作方便，原料易得，后处理方便，合成产率高的且具有较高的应用价值的纯手性树状肽类大分子的制备方法，其产物纯手性树状肽类大分子的空间主体结构可控、具有精确的分子拓扑结构。本专利技术在成功制备纯手性树状肽类大分子后对其性质进行研究，为手性树状肽类大分子在高分子手性领域的应用奠定基础以及对发展新型多功能非天然氨基酸砌块有着十分重要的作用，开辟了探索手性树状肽类大分子的新方向。附图说明图1是本专利技术实施例2中所述纯手性(G1L-DPs)树状肽类大分子的合成路线图。图2是本专利技术实施例2中所述纯手性(G2L-DPs)树状肽类大分子的合成路线图。图3是本专利技术实施例2中所述纯手性(G3L-DPs)树状肽类大分子的合成路线图。图4是本专利技术实施例2中所述纯手性(G4L-DPs)树状肽类大分子的合成路线图。图5是本专利技术实施例2中所述纯手性(G1D-DPs)树状肽类大分子的合成路线图。图6是本专利技术实施例2中所述纯手性(G2D-DPs)树状肽类大分子的合成路线图。图7是本专利技术实施例2中所述纯手性(G3D-DPs)树状肽类大分子的合成路线图本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种手性树状肽类大分子，其特征在于核心分子为多官能度(官能度大于等于2)，氨基酸支化单元为手性。

【技术特征摘要】
1.一种手性树状肽类大分子，其特征在于核心分子为多官能度(官能度大于等于2)，氨基酸支化单元为手性。2.根据权利要求1所述的手性树状肽类大分子，其特征在于，所述的氨基酸支化单元为具有手性结构的赖氨酸、丝氨酸、谷氨酸、精氨酸、组氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、色氨酸中的一种。3.根据权利要求2所述的手性树状肽类大分子，其特征在于，所述的手性树状肽类大分子的结构如下：其中A代表手性氨基酸树枝单元即手性氨基酸支化单元，为D-氨基酸或L-氨基酸。4.一种如权利要求1-3中任意一个权利要求所述的手性树状肽类大分子的制备方法，其特征在于，制备手性树状肽类大分子的原料必须为纯手性氨基酸，且手性纯度须达到99.9％以上；1)、一代纯手性树状肽类大分子(G1L-DPs)的合成1a)、缩合反应精密称取10.0g原料Boc-lys(Boc)-OH,11.2g缩合剂0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)和4.9g催化剂1-羟基苯并三唑(HOBT)加入到100mL支管瓶中，抽真空，通氮气；用注射器加入约40mL的DMF溶剂，冰浴搅拌下加入19.8mL有机碱N,N-二异丙基乙胺(DIPEA),然后用注射器缓慢加入1mL的三(2-氨基乙基)胺，在冰浴、搅拌、避光的条件下进行脱水缩合反应48h；减压除去溶剂后，加入氯仿溶解，依次用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和溶液，稀盐酸在低温、避光条件下分别洗涤三次，收集有机相至锥形瓶中；向其中加入35g无水硫酸镁干燥过夜后抽滤，将滤液中的溶剂旋干后在低温、避光条件下过柱，分离得到纯产物为G1L-DPs(Boc)6；1b)、脱保护步骤准确称取4.0gG1L-DPs(Boc)6，抽真空，通氮气，注入适量重蒸二氯甲烷溶解后，缓慢逐滴加入17.32mL三氟乙酸(TFA)，在冰浴、避光、搅拌、氮气保护的条件下反应12h，脱除保护，减压浓缩，加入乙醚搅拌过夜，静置，倾去上清液后将剩余的乙醚使用旋蒸旋干得到的白色固体即为G1L-DPs，无需提纯，直接用于下步反应；2)、二代纯手性树状肽类大分子(G2L-DPs)的合成精密称取8.4g原料Boc-lys(Boc)-OH,12.1g缩合剂0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU),4.0gG1L-DPs和4.3g催化剂1-羟基苯并三唑(HOBT)加入到100mL支管瓶中，抽真空，通氮气；用注射器加入约40mL的DMF溶剂，冰浴搅拌下加入17.5mL有机碱N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)；在冰浴、搅拌、避光的条件下进行脱水缩合反应48h；减压除去溶剂后，加入氯仿溶解，依次用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和溶液，稀盐酸在低温、避光条件下分别洗涤三次，收集有机相至锥形瓶中；向其中加入35g无水硫酸镁干燥过夜后抽滤，将滤液中的溶剂旋干后在低温、避光条件下过柱，分离得到纯产物为G2L-DPs(Boc)12；1b)、脱保护步骤准确称取3.3gG2L-DPs(Boc)12，抽真空，通氮气，注入适量重蒸二氯甲烷溶解后，缓慢逐滴加入12.9mL三氟乙酸(TFA)，在冰浴、避光、搅拌、氮气保护的条件下反应12h，脱除保护，减压浓缩，加入乙醚搅拌过夜，静置，倾去上清液后将剩余的乙醚使用旋蒸旋干得到的白色固体即为G2L-DPs，无需提纯，直接用于下步反应；3)、三代纯手性树状肽类大分子(G3L-DPs)的合成精密称取7.0g原料Boc-lys(Boc)-OH,8.2g缩合剂0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU),3.3gG2L-DPs和2.9g催化剂1-羟基苯并三唑(HOBT)加入到100mL支管瓶中，抽真空，通氮气；用注射器加入约40mL的DMF溶剂，冰浴搅拌下加入11.8mL有机碱N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)；在冰浴、搅拌、避光的条件下进行脱水缩合反应72h；减压除去溶剂后，加入氯仿溶解，依次用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和溶液，稀盐酸在低温、避光条件下分别洗涤三次，收集有机相至锥形瓶中；向其中加入35g无水硫酸镁干燥过夜后抽滤，将滤液中的溶剂旋干后在低温、避光条件下过柱，分离得到纯产物为G3L-DPs(Boc)24；1b)、脱保护步骤准确称取0.7gG3L-DPs(Boc)24，抽真空，通氮气，注入适量重蒸二氯甲烷溶解后，缓慢逐滴加入2.5mL三氟乙酸(TFA)，在冰浴、避光、搅拌、氮气保护的条件下反应14h，脱除保护，减压浓缩，加入乙醚搅拌过夜，静置，倾去上清液后将剩余的乙醚使用旋蒸旋干得到的白色固体即为G3L-DPs，无需提纯，直接用于下步反应；4)、四代纯手性树状肽类大分子(G4L-DPs)的合成精密称取2.1g原料Boc-lys(Boc)-OH,2.4g缩合剂0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU),0.7gG3L-DPs和0.7g催化剂1-羟基苯并三唑(HOBT)加入到50mL支管瓶中，抽真空，通氮气；用注射器加入约20mL的DMF溶剂，冰浴搅拌下加入2.6mL有机碱N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)；在冰浴、搅拌、避光的条件下进行脱水缩合反应72h；减压除去溶剂后，加入氯仿溶解，依次用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和溶液，稀盐酸在低温、避光条件下分别洗涤三次，收集有机相至锥形瓶中；向其中加入35g无水硫酸镁干燥过夜后抽滤，将滤液中的溶剂旋干后在低温、避光条件下过柱，分离得到纯产物为G4L-DPs(Boc)48；1b)、脱保护步骤准确称取0.4gG4L-DPs(Boc)48，抽真空，通氮气，注入适量重蒸二氯甲烷溶解后，缓慢逐滴加入1.5mL三氟乙酸(TFA)，在冰浴、避光、搅拌、氮气保护的条件下反应18h，脱除保护，减压浓缩，加入乙醚搅拌过夜，静置，倾去上清液后将剩余的乙醚使用旋蒸旋干得到的白色固体即为G4L-DPs，无需提纯，直接用于下步反应；将脱保护得到的...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐翔晖，顾忠伟，胡成，张晓，李亚超，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川,51