The invention discloses a method for preparing ceftiben nucleus 7 ANCE field, relates to a method for preparing cephalosporin intermediates. The steps are as follows: (1) the original 1 preparation, stirring 3 of hydroxyl, tetrahydrofuran, 10 ~ cooling to 5 DEG C, adding tetrahydrofuran borane or diborane tetrahydrofuran solution, stirring, cooling to room temperature after the reaction, 15 ~ 10 DEG C, instillation of acetic acid, stirring and heating to room temperature, the reaction liquid vapor to tetrahydrofuran to obtain reduced product I; (2) 7 ANCE preparation, addition of dichloromethane in the nitrogen condition, and cooling to 15 ~ 20 DEG C, adding two chloro three phenyl phosphine, reductant 1, pyridine, 15 ~ 18 degree centigrade the reaction, adding alcohol, the system is heated up to 25 ~ 28 DEG C stirring reaction, after the reaction to ceftibuten nucleus 7 ANCE. The production process is safe and low cost. Meanwhile, the process route is simplified, the reaction of hydroxyl elimination and deprotection is carried out simultaneously, the operation time is shortened, and the yield is increased, which is convenient for industrial production.
【技术实现步骤摘要】
头孢布烯母核7-ANCE的制备方法
本专利技术涉及头孢类中间体的制备领域,尤其涉及一种头孢布烯母核7-ANCE(7-氨基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲基酯)的制备新方法。
技术介绍
头孢布烯为第三代口服头孢菌素,具有广谱抗菌活性,对大多数革兰氏阴性杆菌及部分阳性球菌有较强的抗菌作用,7-ANCE是合成头孢布烯的关键母核,化学名称为7-氨基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲基酯,分子结构式为:现有头孢布烯母核7-ANCE的合成技术路线主要有2条,路线1是以3-OH头孢为起始反应原料,经过还原,酯化,脱保护反应而得,其反应路线如下:路线2是以水合肼为起始反应原料,经过二苯基重氮甲烷,再与7-ANCA(7-氨基-3氢头孢烷酸)缩合反应而得,其反应路线如下:路线1在上述合成方法中使用了甲磺酰氯毒性原料,甲磺酰氯对粘膜、上呼吸道、眼和皮肤有强烈的刺激性;吸入可导致咽喉和支气管的痉挛、水肿、炎症、化学性肺炎或肺水肿而致死;对车间操作工人有严重的身体伤害。路线1还使用了五氯化磷、硼氢化钠和硼氢化钾等易燃和易吸潮试剂。路线2上述合成方法中使用了水合肼、乙醚、黄色氧化汞等原料,其中水合肼和乙醚属于易燃易爆品,在车间操作时极易发生爆炸或者火灾;而黄色氧化汞属于重金属有毒物品,对身体有严重的伤害。同时另一个主要原料7-ANCA为头孢唑肟母核,其价格昂贵,增加了制备7-ANCE的原料成本。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种头孢布烯母核7-ANCE的制备方法,该方法生产过程安全、生产成 ...
【技术保护点】
一种头孢布烯母核7‑ANCE的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:(1)、还原物Ⅰ的制备搅拌下加入3‑羟基头孢,四氢呋喃,降温至‑10~‑5 ℃,加入硼烷四氢呋喃溶液或乙硼烷四氢呋喃溶液,室温下搅拌反应,反应完毕,降温至‑15~‑10 ℃,滴入冰乙酸,搅拌、升温至室温,反应液蒸去四氢呋喃后,得还原物Ⅰ;(2)、头孢布烯母核7‑ANCE的制备在通氮气的状态下,加入二氯甲烷,冷却至‑15℃~‑20℃,加入二氯三苯基膦、还原物Ⅰ,吡啶,在‑15℃~‑18℃进行反应,再加入醇,将体系升温至25℃~28℃搅拌反应,反应完毕,得头孢布烯母核7‑ANCE固体,化学反应式如下:
【技术特征摘要】
1.一种头孢布烯母核7-ANCE的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:(1)、还原物Ⅰ的制备搅拌下加入3-羟基头孢,四氢呋喃,降温至-10~-5℃,加入硼烷四氢呋喃溶液或乙硼烷四氢呋喃溶液,室温下搅拌反应,反应完毕,降温至-15~-10℃,滴入冰乙酸,搅拌、升温至室温,反应液蒸去四氢呋喃后,得还原物Ⅰ;(2)、头孢布烯母核7-ANCE的制备在通氮气的状态下,加入二氯甲烷,冷却至-15℃~-20℃,加入二氯三苯基膦、还原物Ⅰ,吡啶,在-15℃~-18℃进行反应,再加入醇,将体系升温至25℃~28℃搅拌反应,反应完毕,得头孢布烯母核7-ANCE固体,化学反应式如下:;其中,步骤(2)中,醇为1,2-丙二醇、甲醇或乙醇。2.根据权利要求1所述的头孢布烯母核7-ANCE的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,室温下搅拌反应的反应温度为25℃。3.根据权利要求1所述的头孢布烯母核7-ANCE的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,反应液蒸去四氢呋喃后,加入二氯甲烷溶解,再依次用水,碳酸氢钠水溶液,饱和食盐水进行水洗,干燥,回收二氯甲烷至尽,加入二氯甲烷与正己烷混合液析晶,抽滤,...
【专利技术属性】
技术研发人员:门万辉,杨双兵,金联明,邹菁,
申请(专利权)人:湖北凌晟药业有限公司,武汉工程大学,
类型:发明
国别省市:湖北,42
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