甲氧头孢类药物中间体7-MAC的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种甲氧头孢类药物中间体7α-甲氧基-7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-甲硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)的合成方法。该合成方法包括：以7-氨基头孢菌素烷酸(7-ACA)为原料，先修饰其C-3位上的侧链和C-7β位上的胺基，再通过C-4位上二苯甲基保护后进行氧化重排和还原，然后再在C-7α位上选择性引入甲氧基，最后脱除胺基保护基，以7步反应得到7-MAC。本发明专利技术所涉及的甲氧头孢类药物中间体7-MAC合成方法克服了在现有合成技术中引入甲氧基的同时需要脱除甲硫醇等副产物的缺陷。同时，本发明专利技术所涉及的甲氧头孢类药物中间体7-MAC合成方法未采用重氮类化合物，消弭重氮类化合物可能引起的爆炸等危害。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化学领域，尤其是一种甲氧头孢的关键母核7-α甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二苯甲基酯(简称7-MAC)的合成方法。
技术介绍
头孢菌素类药物属β-内酰胺类抗生素，除了具有青霉素高效、毒副反应低的优点以外，还具有抗菌谱广、杀菌力强、对β-内酰胺酶稳定性高、过敏反应发生率低和临床疗效好等优点。由于7-氨基头孢菌素烷酸(7-ACA)来源广泛且价廉，以7-ACA为头孢菌素类抗生素母核来源的研究是当前研究热点(“中国抗生素杂志,31(2),100-106,2006”)。而采用此方法需要先合成出关键化合物7α-甲氧基-7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-甲硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)。目前，相关文献(“中国专利公开号CN101696213”、“化学试剂,31(2),146-148,2009”)已报道的以7-ACA或其衍生物为原料合成7-MAC的工艺大多采用二苯基重氮甲烷进行C-4位羧基的保护和采用甲硫基对C-7α位氨基进行结构修饰后最后在上甲氧基的同时脱去甲硫醇。由于重氮类化合物稳定性较差，易爆炸，危险系数较高；此外，硫醇还具有令人不愉悦的臭味且剧毒，环境污染较大。
技术实现思路
本专利技术是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种以7-氨基头孢菌素烷酸(7-ACA)为起始原料合成甲氧头孢类医药中间体7-MAC(7α-甲氧基-7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-甲硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯)的合成方法，7-MAC的结构式如下所示：本专利技术提供了一种甲氧头孢类药物中间体7-MAC的合成方法，具有这样的特征，包括：(a)在路易斯酸存在的条件下，将化合物I(7-氨基头孢菌素烷酸(7-ACA))与甲巯四氮唑在无水乙腈溶液中反应，制备得到化合物II(7-TMCA)；(b)在碱存在的条件下，将化合物II(7-TMCA)与苯乙酰氯反应，制备得到化合物III，所述碱为有机碱或无机碱中的一种；(c)在二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在的条件下，将化合物III与二苯甲醇在二氯甲烷溶液中反应，制备得到化合物IV；(d)将化合物IV与m-CPBA在有机溶剂中反应，制备得到化合物V；(e)将化合物V与PCl3在二氯甲烷溶液中反应，制备得到化合物VI；(f)在一定的反应温度下，将化合物VI与甲醇锂、卤代试剂在有机溶剂中进行反应，制备得到化合物VII，所述反应温度为-100℃～-40℃；(g)在吡啶存在的条件下，将化合物VII与PCl5在二氯甲烷溶液反应，最后加入甲醇，制备得到7-MAC在本专利技术提供的甲氧头孢类药物中间体7-MAC的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，在步骤(a)中，路易斯酸为氯化锌、硫酸、三氟化硼中的一种。在本专利技术提供的甲氧头孢类药物中间体7-MAC的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，在步骤(b)中，有机碱为吡啶、三乙胺中的1～2种，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的1～4种。在本专利技术提供的甲氧头孢类药物中间体7-MAC的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，在步骤(d)中，有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷中的1～2种，优选的有机溶剂为三氯甲烷。在本专利技术提供的甲氧头孢类药物中间体7-MAC的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，在步骤(f)中，反应温度为-80℃～-40℃。在本专利技术提供的甲氧头孢类药物中间体7-MAC的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，在步骤(f)中，卤代试剂为次氯酸叔丁酯、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)中的任意一种。在本专利技术提供的甲氧头孢类药物中间体7-MAC的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，在步骤(f)中，有机溶剂为醚类和醇类的混合溶剂。在本专利技术提供的甲氧头孢类药物中间体7-MAC的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，在步骤(f)中，醚类溶剂为四氢呋喃、二氧六环中的任意一种，醇类溶剂为甲醇。在本专利技术提供的甲氧头孢类药物中间体7-MAC的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，在步骤(f)中，卤代试剂为次氯酸叔丁酯；有机溶剂为四氢呋喃和甲醇的混合溶剂。专利技术的作用和效果根据本专利技术所涉及的甲氧头孢类药物中间体7-MAC的合成方法，因为本专利技术从更易获得的7-ACA为初始原料，合成7-MCA，降低了生产成本。而且，本专利技术所涉及的甲氧头孢类药物中间体7-MAC的合成方法通过在C-7α位上高选择性的引入了甲氧基，克服了在现有合成技术中引入甲氧基的同时需要脱除甲硫醇等副产物的缺陷。同时，本专利技术所涉及的甲氧头孢类药物中间体7-MAC的合成方法未采用重氮类化合物，消弭重氮类化合物可能引起的爆炸等危害。另外，本专利技术所涉及的甲氧头孢类药物中间体7-MAC的合成方法未采用硫醇减少了剧毒危害以及环境污染。具体实施方式为了使本专利技术实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，结合以下实施例对本专利技术甲氧头孢类药物中间体7-MAC的合成方法作具体阐述。实施例11)7-TMCA(II)的合成：将7-ACA(14.8g,54.41mmol)、甲巯四氮唑(6.32g,54.48mmol)和BF3·Et2O(23.6g)的无水乙腈(75mL)溶液于50℃搅拌反应2.5h。冷却反应液至0℃，加入水(75mL)，并用氨水调节溶液pH＝4，过滤，依次用水和丙酮洗涤滤饼，得到黄色固体产品II(16.3g,91.3％)。黄色固体产品II的m.p.为207-209℃。IR(KBr):3423,3170,1803,1735,1618,1542,1411,1342,1084cm-1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.56(d,2J＝-18Hz,1H,H-4),3.73(d,2J＝-18Hz,1H,H-4),3.93(s,3H,CH3),4.20(d,2J＝-13.6Hz,1H,CH2),4.36(d,2J＝-13.6Hz,1H,CH2),4.78(d,3J＝5.2Hz,1H,H-6),4.96(d,3J＝5.2Hz,1H,H-7)。2)化合物III的合成：在0～5℃的反应温度下，将苯乙酰氯(5.1g,33mmol)的丙酮(20mL)溶液缓慢滴加到7-TMCA(9.84g,30mmol)和碳酸氢钠(6.3g,75mmol)的丙酮和水混合溶液(180mL)中。待溶液自然升温至25℃，再继续搅拌反应3h，然后用盐酸调节溶液pH＝3，乙酸乙酯(3×30mL)萃取反应液，合并的有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩滤液回收溶剂，得到白色固体产品III(12.98g,97.1％)。白色固体产品III的m.p.为63.4-65.0℃。IR(KBr):3292,3029,2951,1778,1718,1664,1542,1364,1244,1174,1096,730,699cm-1。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.48本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甲氧头孢类药物中间体7‑MAC的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(a)在路易斯酸存在的条件下，将化合物I(7‑氨基头孢菌素烷酸(7‑ACA))与甲巯四氮唑在无水乙腈溶液中反应，制备得到化合物II(7‑TMCA)；(b)在碱存在的条件下，将所述化合物II(7‑TMCA)与苯乙酰氯反应，制备得到化合物III，所述碱为有机碱或无机碱中的一种；(c)在二环己基碳二亚胺(DCC)和4‑二甲氨基吡啶(DMAP)存在的条件下，将所述化合物III与二苯甲醇在二氯甲烷溶液中反应，制备得到化合物IV；(d)将所述化合物IV与m‑CPBA在有机溶剂中反应，制备得到化合物V；(e)将所述化合物V与PCl3在二氯甲烷溶液中反应，制备得到化合物VI；(f)在一定的反应温度下，将所述化合物VI与甲醇锂、卤代试剂在有机溶剂中进行反应，制备得到化合物VII，所述反应温度为‑100℃～‑40℃；(g)在吡啶存在的条件下，将所述化合物VII与PCl5在二氯甲烷溶液反应，最后加入甲醇，制备得到7‑MAC

【技术特征摘要】
1.一种甲氧头孢类药物中间体7-MAC的合成方法，其特征在于，
该方法包括以下步骤：
(a)在路易斯酸存在的条件下，将化合物I(7-氨基头孢菌素烷酸
(7-ACA))与甲巯四氮唑在无水乙腈溶液中反应，制备得到化合物II
(7-TMCA)；
(b)在碱存在的条件下，将所述化合物II(7-TMCA)与苯乙酰氯反
应，制备得到化合物III，所述碱为有机碱或无机碱中的一种；
(c)在二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在的
条件下，将所述化合物III与二苯甲醇在二氯甲烷溶液中反应，制备
得到化合物IV；
(d)将所述化合物IV与m-CPBA在有机溶剂中反应，制备得到化
合物V；
(e)将所述化合物V与PCl3在二氯甲烷溶液中反应，制备得到化
合物VI；
(f)在一定的反应温度下，将所述化合物VI与甲醇锂、卤代试剂
在有机溶剂中进行反应，制备得到化合物VII，所述反应温度为-100
℃～-40℃；
(g)在吡啶存在的条件下，将所述化合物VII与PCl5在二氯甲烷
溶液反应，最后加入甲醇，制备得到7-MAC
2.根据权利要求1所述的甲氧头孢类药物中间体7-MAC的合成

\t方法，其特征在于：
其中，在步骤(a)中，所述路易斯酸为氯化锌、硫酸、三氟化硼中
的一种。
3.根据权利要求1所述的甲氧头孢类药物中间体7-MAC的合成
方法，其特征在于：
其中，在步骤(b)中，所述有机碱为吡啶、...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊非，宋博，李根，谈庆港，苗天浥，邱亦斌，汤嘉杰，
申请(专利权)人：上海理工大学，
类型：发明
国别省市：上海;31