The present invention discloses a method for preparing trimetazidine hydrochloride intermediate. This method is based on 1, 2, 3 three chlorobenzene (II) as the starting material in the methanol solution of sodium methoxide, in catalyst catalyzed nucleophilic substitution reaction intermediate (III), and intermediate (III) were Duff reaction, finally get the intermediate (I). The invention uses the solvent with low toxicity, and can be recycled, reducing waste emissions; the invention simplifies operation steps, reduce production costs, more conducive to the industrialization of reaction; the invention the postprocessing process is more simple, in the foundation to improve the cleaning efficiency, further reducing the complexity of process operation.
【技术实现步骤摘要】
一种盐酸曲美他嗪中间体的制备方法
本专利技术涉及化学合成领域,更为具体的说是涉及一种盐酸曲美他嗪中间体2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法。
技术介绍
盐酸曲美他嗪,CAS登记号:13171-25-0,化学名为1-[(2,3,4-三甲氧苯基)甲基]-哌嗪盐酸盐,化学结构如下:。盐酸曲美他嗪是法国诗维雅公司研制成功的一种抗心绞痛药物,它可以促进心肌代谢及心肌能量的产生,同时降低心肌耗氧量,从而改善心肌氧的供需平衡,也能增加冠状动脉血流储量,延缓运动诱发的心肌缺血,显著减少心绞痛的发病频率。CN102850296B以2,3,4-三甲氧基苯甲醛与哌嗪中加入溶剂和甲酸反应,然后蒸除溶剂,将反应液调至碱性,如pH为11~13,获得曲美他嗪粗品。再经酸化、旋蒸后处理得精品,其工艺路线如下:。CN102010386B以2,3,4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料,以水为主要溶剂辅助以少量的低级醇组成的混合溶液中进行胺化还原反应,以钯炭为催化剂,再成盐制得盐酸曲美他嗪,其工艺路线如下:。以上两个公开的专利都是盐酸曲美他嗪的制备方法,其中都涉及到了起始原料2,3,4-三甲氧基苯甲醛,虽然2,3,4-三甲氧基苯甲醛能够在市面上购得,但是货源并不稳定,并且其价格也不便宜,因此为了降低生产成本,我们希望能够研究出一种成本低、操作简单、收率高且可以工业化生产2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法。CN102875344A公开了一种2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法,以1,2,3-三羟基苯为起始原料,硫酸二甲酯为烷基化试剂,在氢氧化钠存在下,通过O-烷化反应进行甲基化,然后与Vilsmei ...
【技术保护点】
一种盐酸曲美他嗪中间体的制备方法,其特征是,以1,2,3‑三氯苯(Ⅱ)为起始原料,在甲醇钠的甲醇溶液中,在催化剂的催化下发生亲核取代反应,得到中间体(Ⅲ),然后中间体(Ⅲ)进行达夫反应,最终得到中间体(Ⅰ),具体路线如下:
【技术特征摘要】
1.一种盐酸曲美他嗪中间体的制备方法,其特征是,以1,2,3-三氯苯(Ⅱ)为起始原料,在甲醇钠的甲醇溶液中,在催化剂的催化下发生亲核取代反应,得到中间体(Ⅲ),然后中间体(Ⅲ)进行达夫反应,最终得到中间体(Ⅰ),具体路线如下:,具体步骤如下:(1)向反应容器中加入溶剂、1,2,3-三氯苯(Ⅱ)以及催化剂,搅拌至混合均匀后,开始滴加甲醇钠的甲醇溶液,滴加完毕后开始升温至回流,保持回流反应3~6小时,反应结束后将反应液冷却室温,加入适量的水,搅拌30分钟,静置分层,收集有机层(含中间体(Ⅲ))待下步反应;(2)向反应容器中加入上述得到的含有中间体(Ⅲ)的有机层,加入无水氯化镁,分批次加入多聚甲醛,加完后开始滴加缚酸剂,滴加完毕后加热至回流,反应4~5小时,反应结束后将反应液冷却至室温,然后将反应液缓慢滴加至适量水中,保持搅拌30分钟后,静置分层,收集有机层,有机层减压脱去溶剂,然后减压蒸馏收集馏分,馏分冷却后变成白色结晶(Ⅰ)。2.根据权利要求1所述一种盐酸曲美他嗪中间体的制备方法,其特征在于:步骤(1)中的反应溶剂为甲苯、氯苯、溴苯、硝基苯中的一种或者多种。3.根据权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员:陆惠刚,龚利锋,顾晔,袁跃华,邹振荣,
申请(专利权)人:江苏同禾药业有限公司,
类型:发明
国别省市:江苏,32
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