【技术实现步骤摘要】
本申请属于有机合成领域，具体涉及一种制备4,4,4-三氟-1-（4-甲苯基）-1,3-丁二酮的方法。
技术介绍
1、4,4,4-三氟-1-（4-甲苯基）-1,3-丁二酮（以下简称tfbd）是一种含有三氟甲基的芳香酮类化合物，tfbd是一种重要的医药中间体，可用于合成塞来昔布等药物。塞来昔布是一种选择性的环氧化酶-2（cox-2）抑制剂，具有抗炎、镇痛和抗风湿的作用，可用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎等疾病。
2、近年来，关于抗关节炎药中间体tfbd的合成工艺，国内外取得了一些研究成果，对tfbd制备的研究主要是针对不同的反应溶剂路线来展开，在已报道的方法中，对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯在有机溶液中反应，制得塞来昔布中间体tfbd，制备工艺存在产品纯度不高，副产物多、后处理过程复杂，反应条件苛刻等缺点，并且产品tfbd直接用于下一步塞来昔布合成的较多，中间提纯的较少，导致产品的纯度不高，且缩合剂无水甲醇钠遇水易分解，不仅容易影响缩合剂使用效果还会产生废水、废酸等，不利于环境保护和成本控制等工业化生产的要求。
技术实现思路
1、为了有效改善上述问题，本申请提供一种制备4,4,4-三氟-1-（4-甲苯基）-1,3-丁二酮的方法，具有收率高、反应条件温和、环境污染小和适合工业化生产的特点。
2、本申请提供的一种制备4,4,4-三氟-1-（4-甲苯基）-1,3-丁二酮的方法采用如下的技术方案：
3、一种制备4,4,4-三氟-1-（4-甲苯基）-1,3-丁二酮
4、在惰性气体保护下，将无水乙醇和无水甲醇钠混匀，加入三氟乙酸乙酯，保持一定时间，然后滴加对甲基苯乙酮进行反应，三氟乙酸乙酯和对甲基苯乙酮的摩尔比为（1-1.3）：1；
5、将反应液ph调节至3-5，萃取，有机相浓缩，加入结晶溶剂进行结晶，得4,4,4-三氟-1-（4-甲苯基）-1,3-丁二酮。
6、通过采用上述技术方案，将无水乙醇和无水甲醇钠混合形成溶液体系，首先加入三氟甲基的供体三氟乙酸乙酯，在惰性气体气氛下常温静置，防止三氟乙酸乙酯受热蒸发损失，再逐滴加入对甲基苯乙酮，通过调整加料顺序可降低对甲基苯乙酮和醇钠接触时间，防止对甲基苯乙酮自聚导致收率和纯度降低，使得对甲基苯乙酮在温和的条件下，更高效、高选择性的和三氟乙酸乙酯发生酯缩合反应，得到tfbd粗产品，再调节ph，过滤出析出的无机盐，溶液经萃取、浓缩、结晶、干燥等工序得tfbd，结晶有利于及时收集产品，促进反应向生成物的方向移动，抑制副产物的生成，进一步提高产品的纯度和收率，并大大降低耗能，具有较好的工业化生产前景和应用潜力。
7、在一个具体的可实施方案中,所述三氟乙酸乙酯和对甲基苯乙酮的摩尔比为1.2：1。
8、通过采用上述技术方案，通过优化酯聚合反应原料的摩尔配比，可以使酯聚合反应稳定进行，降低副产物生成的概率，提高tfbd在有机反应之中的选择性。进一步提高了tfbd产品的纯度及收率，并使得tfbd产品晶型更完整，防止一方反应量过多，发生其他反应生成杂质，影响收率。
9、在一个具体的可实施方案中,所述三氟乙酸乙酯和无水甲醇钠的摩尔比为（1-1.2）：1.5。
10、通过采用上述技术方案，反应原料三氟乙酸乙酯中三氟甲基为合成tfbd的重要砌块，因其三氟甲基中氟原子强烈的诱导效应，导致无法直接与亲电试剂直接发生亲核取代反应得到tfbd。通过加入适宜比例的碱性无水甲醇钠，促进三氟乙酸乙酯的羰基进行质子化，更加容易接受亲核进攻，使更加稳定发生酯缩合反应，并且对产物的选择性也更高。
11、在一个具体的可实施方案中,所述无水乙醇和无水甲醇钠混匀时，具体操作时，先将无水甲醇钠和部分无水乙醇混匀，然后冷水降温至20-25℃，再加入剩余无水乙醇，混匀。
12、通过采用上述技术方案，通过调整反应温度，防止无水乙醇溶剂挥发损失，进而使得反应过程中无水甲醇钠和对甲基苯乙酮接触时间更多，容易使对甲基苯乙酮自身聚合，产生不良反应，降低收率。通过无水乙醇使得无水甲醇钠更容易溶解形成稳定溶剂体系，并且使用不含水的溶剂，降低反应过程中废水，防止污染环境。
13、在一个具体的可实施方案中,所述无水乙醇和无水甲醇钠混匀后，将温度控制为20-25℃，再滴加三氟乙酸乙酯。
14、通过采用上述技术方案，进一步优化反应温度对聚合反应的影响，温度过高容易产生多余的副产物，影响聚合反应的纯度和收率，也会增加分离结晶时的操作难度，增加能耗和成本，不利于工业生产。
15、在一个具体的可实施方案中,所述萃取具体操作为：将调节ph后的反应液于50-55℃下浓缩，加入萃取剂和去离子水，搅拌、静置，收集有机相，再加入去离子水，搅拌、静置、分液，收集有机相。
16、通过采用上述技术方案，通过在适宜温度下浓缩反应液，防止温度过高，容易产生多余的副产物，影响聚合反应的纯度和收率，也会增加分离结晶时的操作难度，增加能耗和成本，不利于工业生产。加入萃取剂和过量去离子水，增大了和产物体系的接触面积，提高萃取速度，便于收集分离处理。
17、在一个具体的可实施方案中，所述结晶具体操作为：向浓缩后的有机相中加入结晶溶剂，降温至零下12-零下8℃，搅拌、过滤，滤饼用结晶溶剂冲洗，收集滤液，将滤液于50-55℃下浓缩，再加入结晶溶剂，降温至零下12-零下8℃，搅拌、过滤，收集滤饼。
18、通过采用上述技术方案，在较低的温度下加入结晶溶剂，有利于降低产物体系的溶解度，有利于更好地结晶产品，提高产品收率，也使得结晶溶剂具有较高的溶解力，可以溶解多种溶质，化学性质更稳定，满足多次结晶的需求，得到高纯度的产品。
19、在一个具体的可实施方案中,加入结晶溶剂后，保持搅拌14-16h。
20、通过采用上述技术方案，加入结晶溶剂后保持搅拌，有利于产物成核结晶，一定时间范围内，能够有效控制晶体的粒度和形状，结晶得到高质量、高纯度的产品。
21、综上所述，本申请包括以下至少一种有益技术效果：
22、1.无水乙醇和无水甲醇钠混合形成稳定的溶液体系，调整加料顺序以降低对甲基苯乙酮和醇钠接触时间，防止对甲基苯乙酮自聚导致收率和纯度降低，使得对甲基苯乙酮在温和的条件下，更高效、高选择性的和三氟乙酸乙酯发生酯缩合反应，得到tfbd粗产品。随后，两次结晶及时收集产品，促进反应向生成物的方向移动，抑制副产物的生成，进一步提高产品的纯度和收率，并大大降低耗能。
23、2.优化酯聚合反应原料的摩尔配比，可以使酯聚合反应稳定进行，降低副产物生成的概率，提高tfbd在有机反应之中的选择性。进一步提高了tfbd产品的纯度及收率，并使得tfbd产品晶型更完整，防止一方反应量过多，发生其他反应生成杂质，影响收率。
24、3.通过调整反应温度，防止无水乙醇溶剂挥发损失，进而使得反应过程中无水甲醇钠和对甲基苯乙酮接触时间更多，容易本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制备4,4,4-三氟-1-（4-甲苯基）-1,3-丁二酮的方法，其特征在于：包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种制备4,4,4-三氟-1-（4-甲苯基）-1,3-丁二酮的方法，其特征在于：所述三氟乙酸乙酯和对甲基苯乙酮的摩尔比为1.2：1。
3.根据权利要求1所述的一种制备4,4,4-三氟-1-（4-甲苯基）-1,3-丁二酮的方法，其特征在于：所述三氟乙酸乙酯和无水甲醇钠的摩尔比为（1-1.2）：1.5。
4.根据权利要求1所述的一种制备4,4,4-三氟-1-（4-甲苯基）-1,3-丁二酮的方法，其特征在于：所述无水乙醇和无水甲醇钠混匀时，具体操作时，先将无水甲醇钠和部分无水乙醇混匀，然后冷水降温至20-25℃，再加入剩余无水乙醇，混匀。
5.根据权利要求1所述的一种制备4,4,4-三氟-1-（4-甲苯基）-1,3-丁二酮的方法，其特征在于：所述无水乙醇和无水乙醇钠混匀后，将温度控制为20-25℃，再滴加三氟乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述的一种制备4,4,4-三氟-1-（4-甲苯基）-1,3-丁二酮的
7.根据权利要求1所述的一种制备4,4,4-三氟-1-（4-甲苯基）-1,3-丁二酮的方法，其特征在于：所述结晶具体操作为：向浓缩后的有机相中加入结晶溶剂，降温至零下12-零下8℃，搅拌、过滤，滤饼用结晶溶剂冲洗，收集滤液，将滤液于50-55℃下浓缩，再加入结晶溶剂，降温至零下12-零下8℃，搅拌、过滤，收集滤饼。
8.根据权利要求7所述的一种制备4,4,4-三氟-1-（4-甲苯基）-1,3-丁二酮的方法，其特征在于：加入结晶溶剂后，保持搅拌14-16h。
...【技术特征摘要】
1.一种制备4,4,4-三氟-1-（4-甲苯基）-1,3-丁二酮的方法，其特征在于：包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种制备4,4,4-三氟-1-（4-甲苯基）-1,3-丁二酮的方法，其特征在于：所述三氟乙酸乙酯和对甲基苯乙酮的摩尔比为1.2：1。
3.根据权利要求1所述的一种制备4,4,4-三氟-1-（4-甲苯基）-1,3-丁二酮的方法，其特征在于：所述三氟乙酸乙酯和无水甲醇钠的摩尔比为（1-1.2）：1.5。
4.根据权利要求1所述的一种制备4,4,4-三氟-1-（4-甲苯基）-1,3-丁二酮的方法，其特征在于：所述无水乙醇和无水甲醇钠混匀时，具体操作时，先将无水甲醇钠和部分无水乙醇混匀，然后冷水降温至20-25℃，再加入剩余无水乙醇，混匀。
5.根据权利要求1所述的一种制备4,4,4-三氟-1-（4-甲苯基）-1,3-丁二酮的方法，其特征在于：所述无水乙...
【专利技术属性】
技术研发人员：钱栋，邵仲昆，龚利锋，唐昊，钱振青，
申请(专利权)人：江苏同禾药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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