【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及放射性药物化学及核医学，具体涉及pet分子探针[18f]f-pttp的关键前体及其合成工艺、该pet分子探针的制备方法与应用。
技术介绍
1、癫痫是最常见的慢性脑疾病之一，全世界有7000多万人患有癫痫，发病率约1-2％。癫痫的诊断和治疗是一项严峻的临床挑战。脑电图(electroencephalogram，eeg)是目前诊断癫痫的常用手段。常规与动态eeg受影响因素多，难以准确定位病灶；皮质eeg定位准确，但有创；ct和mr检查常难以发现不伴有形态学改变的病灶。另外，癫痫的治疗也很复杂。约70％的癫痫患者经抗癫痫药物(antiseizure medications，asms)治疗后症状得以控制。然而，asms仅可抑制痫性发作，无法阻止癫痫发生发展，甚至会产生严重副作用(嗜睡、食欲不振、头晕、头痛、恶心、呕吐等)。其余30％的耐药性癫痫(drug-resistant epilepsy，dre)患者对现有asms无效。因此，寻找对dre有效且副作用少的新靶点迫在眉睫。
2、嘌呤能信号通过细胞外释放的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，atp)成为癫痫诊疗的新靶点正获得越来越多的关注。atp敏感的嘌呤能受体主要包括p2x受体和p2y受体，它们在痫性发作和癫痫中均有作用。但绝大多数研究聚焦于p2x7受体，因为p2x7受体对atp亲和力低，生理状态下不被激活，只有在病理状态下大量atp释放才会被激活。因此，与现有asms相比，p2x7受体靶向治疗的副作用有望更小。另外，p2x7受体可驱动炎
3、pet是一种能实现从细胞和分子水平对体内的生物化学变化进行在体、无创、时空动态可视化的分子影像技术，常用于神经系统疾病显像。[18f]氟脱氧葡萄糖是目前最常用的pet分子探针，在癫痫病灶定位中具有重要意义，但缺乏特异性和敏感性。靶向p2x7受体的新型pet分子探针应运而生，包括[11c]gsk1482160、[11c]jnj-54173717、[18f]efb、[18f]iur-1601等。但目前靶向p2x7受体的新型pet分子探针仍存在放化产率低、体内稳定性差、入脑量少等不足，还有很大进步空间。迄今为止，理想的靶向p2x7受体的pet分子探针仍然缺失，促使我们寻找性能更优越的新型分子探针。相较于短半衰期的c-11(20.4分钟)，f-18因合适的半衰期(109.8分钟)和能量在pet药物研发中的应用更为广泛。本专利技术的专利技术人前期基于芳基碘化物在碘化亚铜催化下可与二氟卡宾和[18f]f-反应得到f-18标记的相应三氟甲基芳香化合物这一原理，采用三氟甲基一步取代法制备[18f]f-pttp，但该方法操作复杂，并且放化产率(2.5-7.0％)和摩尔活度(296-370mbq/μmol)低，临床应用受限。同时，我们通过临床前研究发现[18f]f-pttp可用于外周炎症显像，但其在炎症相关的中枢神经系统疾病(如癫痫)方面的应用尚未进行探索。
技术实现思路
1、本专利技术旨在提供一种用于合成靶向p2x7受体的pet分子探针[18f]f-pttp的前体pre-cf3-pttp、pet分子探针[18f]f-pttp的制备方法及其应用，该pet分子探针可应用于评估和监测癫痫炎症情况。
2、本专利技术是采用如下技术方案实现的：
3、本专利技术的第一方面是提供一种用于制备pet分子探针[18f]f-pttp的前体pre-cf3-pttp，其结构式如式(i)所示：
4、
5、所述前体pre-cf3-pttp采用如下方法制备：
6、步骤1：将化合物5，即3-(溴甲基)-2-氯苯甲酸叔丁酯，和三氟甲基亚磺酸钠反应，得到化合物6，即3-(三氟甲磺酰基-亚甲基)-2-氯苯甲酸叔丁酯；
7、步骤2：化合物6与酸进行反应，得到化合物7，即3-(三氟甲磺酰基-亚甲基)-2-氯苯甲酸；
8、步骤3：向化合物7和1-(嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢[1,2,3]三氮杂环戊熳并[4,5-c]吡啶中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯和三乙胺反应，得到化合物8，即[2-氯-3-(三氟甲磺酰基-亚甲基)-苯基][1-(嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢[1,2,3]三氮杂环戊熳并[4,5-c]吡啶-5-基]甲酮；
9、步骤4：向化合物8中加入n-氟代双苯磺酰胺和磷酸三钾，反应得到所述前体pre-cf3-pttp：
10、
11、进一步的，步骤3中1-(嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢[1,2,3]三氮杂环戊熳并[4,5-c]吡啶的合成方法如下：
12、
13、步骤301：向化合物a，即4-氯-3-硝基吡啶(1.00eq)和2-氨基嘧啶(1.00eq)的甲苯溶液中，加入k2co3(1.20eq)、醋酸钯(pd(oac)2，0.05eq)和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(binap，0.05eq)，110℃下搅拌2h，纯化后得到化合物b，即n-(3-硝基吡啶-4-基)嘧啶-2-胺；
14、步骤302：在n2下向化合物b(1.00eq)的乙醇溶液中加入10％钯/碳(pd/c，0.02eq)，悬浮液在真空下脱气，并用h2吹扫数次，室温下于h2条件下搅拌16h，得到化合物c，即n-4-嘧啶-2-基吡啶-3,4-二胺；
15、步骤303：向化合物c(1.00eq)的四氢呋喃溶液中加入亚硝酸叔丁酯(t-buono，1.50eq)和乙酸(acoh，1.10eq)，100℃下搅拌2h，经纯化处理后得到化合物d，即1-(嘧啶-2-基)[1,2,3]三氮杂环戊熳并[4,5-c]吡啶；
16、步骤304：在n2条件下向化合物d(1.00eq)的甲醇溶液中加入二氧化铂(pto2，0.10eq)，悬浮液在真空下脱气，并用h2吹扫数次。室温下于h2条件下搅拌16h纯化后得到化合物e，即1-(嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢[1,2,3]三氮杂环戊熳并[4,5-c]吡啶。
17、进一步的，步骤1的反应温度为75-85℃，例如77℃、79℃、81℃、83℃，优选的反应温度为78-82℃。为确保化合物5充分完全反应，三氟甲基亚磺酸钠(cf3nao2s)的用量应超过化学计量比。优选的，化合物5和三氟甲基亚磺酸钠的物质的量之比为1:1.1-3，例如1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.5，更优选的，化合物5和三氟甲基亚磺酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于制备PET分子探针[18F]F-PTTP的前体Pre-CF3-PTTP，其特征在于，其分子式为C18H12ClF5N6O3S，结构式如式(I)所示：
2.权利要求1所述前体Pre-CF3-PTTP的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1的反应温度为75-85℃，化合物5和三氟甲基亚磺酸钠的物质的量之比为1:1.1-3。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤2的反应温度为10-35℃，三氟乙酸的添加量是化合物6物质的量用量的3-8倍。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤3的反应温度为10-35℃，化合物7、1-(嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢[1,2,3]三氮杂环戊熳并[4,5-c]吡啶、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、三乙胺的物质的量之比为1:(1-2):(1-2):(1-2)。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤4的反应温度为10-35℃，化合物8、N-氟代双苯磺酰胺、磷酸三钾的物质的量之比为
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述化合物5采用如下方法制备：将化合物1，即2-氯-3-甲基苯甲酸与氯化亚砜反应得到化合物2，即2-氯-3-甲基苯甲酰氯；化合物2和叔丁醇钾反应得到化合物3，即2-氯-3-甲基苯甲酸叔丁酯；向化合物3中加入N-溴代丁二酰亚胺和偶氮二异丁腈，反应得到化合物4，即2-氯-3-二溴甲基苯甲酸叔丁酯；向化合物4中加入N,N-二异丙基乙胺和亚磷酸二乙酯反应，得到化合物5：
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，2-氯-3-甲基苯甲酸与氯化亚砜在75-85℃下充分反应，2-氯-3-基苯甲酸与氯化亚砜的物质的量之比为1:5-8；化合物2和叔丁醇钾的反应温度为15-25℃，2-氯-3-基苯甲酸与氯化亚砜的物质的量之比为1:1-3；化合物3与N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈的反应温度为75-85℃，化合物3、N-溴代丁二酰亚胺和偶氮二异丁腈的物质的量之比为1:(1-2):(0.05-0.2)；化合物4与N,N-二异丙基乙胺、亚磷酸二乙酯的反应温度为20-30℃，化合物4、N,N-二异丙基乙胺和亚磷酸二乙酯的物质的量之比为1:(1-2):(1-2)。
9.一种PET分子探针[18F]F-PTTP的制备方法，包括如下步骤：
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述纯化的具体步骤如下：反应产物先经C18小柱预纯化，再经HPLC纯化，纯化后的溶液用适量去离子水稀释后再经C18小柱捕获，最后用无水乙醇洗脱，得到终产物[18F]F-PTTP的乙醇溶液。
11.PET分子探针[18F]F-PTTP在评估和监测癫痫炎症情况中的应用，所述PET分子探针[18F]F-PTTP的结构式如式(II)所示：
...【技术特征摘要】
1.一种用于制备pet分子探针[18f]f-pttp的前体pre-cf3-pttp，其特征在于，其分子式为c18h12clf5n6o3s，结构式如式(i)所示：
2.权利要求1所述前体pre-cf3-pttp的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1的反应温度为75-85℃，化合物5和三氟甲基亚磺酸钠的物质的量之比为1:1.1-3。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤2的反应温度为10-35℃，三氟乙酸的添加量是化合物6物质的量用量的3-8倍。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤3的反应温度为10-35℃，化合物7、1-(嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢[1,2,3]三氮杂环戊熳并[4,5-c]吡啶、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、三乙胺的物质的量之比为1:(1-2):(1-2):(1-2)。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤4的反应温度为10-35℃，化合物8、n-氟代双苯磺酰胺、磷酸三钾的物质的量之比为1:(1-4):(1-8)。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述化合物5采用如下方法制备：将化合物1，即2-氯-3-甲基苯甲酸与氯化亚砜反应得到化合物2，即2-氯-3-甲基苯甲酰氯；化合物2和叔丁醇钾反应得到化合物3，即2-氯-3-甲基苯甲酸叔...
【专利技术属性】
技术研发人员：程登峰，傅文会，林卿玉，石岱，付哲荃，杨婷婷，马鹏程，石洪成，
申请(专利权)人：复旦大学附属中山医院，
类型：发明
国别省市：
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