夹竹桃麻素水溶性前药、其制备方法、药物组合物及用途技术

本发明专利技术公开了如下通式I所示结构的夹竹桃麻素水溶性前药，其制备方法及用于制备预防和/或治疗视网膜退行性病变药物的用途。本发明专利技术的夹竹桃麻素前药具有良好的水溶性、更高的口服生物利用度和显著的体内防止视网膜光感受细胞光损伤的活性。

Water soluble prodrugs, preparation methods, pharmaceutical compositions and uses

The present invention discloses a water-soluble water-soluble prodrug of I, which is shown in the general formula, and its preparation method and the use for preparing and preventing or / or treating retinal degenerative diseases. The invention of apocynin before drug dissolution of oral biology, higher utilization and significant in preventing retinal photoreceptor cells active light damage of good water.

【技术实现步骤摘要】
夹竹桃麻素水溶性前药、其制备方法、药物组合物及用途
本专利技术涉及到活性天然产物的前药制备和药物治疗学领域，特别涉及到天然产物夹竹桃麻素的前药的设计及其制备方法、药物组合物和用途。该类化合物可用于制备预防和/或治疗视网膜退行性病变的药物。
技术介绍
夹竹桃麻素(Apocynin)，又名罗布麻宁，香荚兰乙酮，是在玄参科植物胡黄莲根、夹竹桃科植物加拿大麻根等植物中提取分离到的一种酚类天然产物，具体结构如下式Ⅴ。研究发现，夹竹桃麻素具有很好的视网膜光感受细胞光损伤保护作用，也具有显著的心血管保护作用。夹竹桃麻素能有效地吞噬细胞NADPH氧化酶NOX2的选择性抑制剂,作用于呼吸、神经、心血管、免疫等系统，对哮喘、动脉粥样硬化、关节炎、糖尿病、高血压等疾病均有治疗作用(StefanskaJ.,PawliczakR.,Apocynin:molecularaptitudes.Mediatorsofinflammation,2008,2008(1):99-108.)；同时也可减小通过NF-кB的降低由AGE引起的血管平滑肌细胞改变的发病率，从而达到治疗糖尿病的作用(CristinaO.S.,OdairA.S.,GloriaP.D.,ApocynindecreasesAGEs-inducedstimulationofNF-kBproteinexpressioninvascularsmoothmusclecellsfromGKrats.PharmBiol,2015；53(4):488–493.)。除此之外，夹竹桃麻素对睾丸缺血再灌注损伤(I/R)也存在保护作用(OzkanO.,RamazanA.,AlaaddinP.,TheProtectiveEffectofApocyninonTesticularIschemiaReperfusionInjury.JournalofUrology,2014,193(4):1417–1422.)。尽管夹竹桃麻素具有很好的生理活性，但其水溶性差，导致动物体内生物利用度不理想，极大地限制其作为口服药物的开发利用。因此，对其进行结构改造，以期获得具有良好水溶性、生物利用度高、体内活性好的夹竹桃麻素前药，从而可开发成为临床使用的药物。前药，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。前药由于溶解度改善，靶向性增强，经过体内代谢后转变为活性化合物，可增加药物的生物利用度，加强靶向性。因此，本专利技术在活性天然药物夹竹桃麻素的基础上，为提高夹竹桃麻素的生物利用度，利用前药设计原理将一系列水溶性基团引入夹竹桃麻素的酚羟基中，设计合成了一系列氨基酸酯类、盐酸盐类，碳酸酯，氨基甲酸酯盐酸盐类，磷酸酯，硫酸酯和糖苷类前药衍生物，并进行了初步药代和生物活性测试，效果较好，有进一步开发成具有视网膜保护作用药物的巨大潜力。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种以夹竹桃麻素为母体的前药及其互变异构体、对映体、消旋体或其药学上可接受的盐，这些前药具有更好的水溶性和生物利用度。本专利技术的另一个目的是提供这些前药的制备方法。本专利技术的再一个目的是这些前药在制备治疗和/或防止视网膜病变药物中的应用。本专利技术的目的是以夹竹桃麻素为母体进行改造的前药制备及生物活性测试，旨在改善夹竹桃麻素的水溶性和生物利用度，并保留或者改善其生物活性。本专利技术的目的可以通过以下措施达到：一种以天然药物分子夹竹桃麻素为母核，在其酚羟基上进行前药设计与改造获得的化合物及其可药用盐，结构如式I所示。其中，W为亚烷基，取代的次烷基，羰基，亚磺酰基，磺酰基，磷酰基或亚磷酰基；Q为取代或未取代的苯氧基，取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C5-C10环烷基，取代或未取代的C1-C10烷氧基，取代或未取代的C1-C10环烷氧烷基，取代或未取代的C1-C10烷氨基，或取代或未取代的C5-C10芳基，取代或未取代的糖基，取代或未取代的C1-C6杂环基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的三唑并吡嗪基，取代或未取代的苯并哌嗪基，取代或未取代的苯并哌啶基。所述烷基包括含有杂原子(N,S,O中的一个或多个)的直链或支链饱和烃基，直链或支链不饱和烷烃(烯烃与炔烃)或不含有杂原子的直链或支链饱和烃基，直链或支链不饱和烷烃(烯烃与炔烃)。所述芳基包括苯基，萘基，杂芳基等，所述杂芳基是指包含选自N,S,O中的一个或多个杂原子的芳基，如吲哚，噻吩、吡嗪等。所述环烷基是指不含有杂原子的饱和环烷基。所述杂环基是指含有杂原子(N,S,O中的一个或多个)的饱和环烷基。所述环烷氧烷基是指含有“饱和环烷基-O-烷基-”结构的基团。上述“Q为取代或未取代的”中的“取代”的定义是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：C1-C10烷基、羟基取代的C1-C10烷基、BocHN取代的C1-C10烷基、酰胺基取代的C1-C10烷基、铵基取代的C1-C10烷基、噻吩取代的C1-C10烷基、C5-C10环烷基、C1-C10烷氧基、苯基取代的C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷羰基、苯基取代的C1-C10烷硫基、C6-C10芳基，卤素取代的C6-10芳基、C6-C10芳氧基，C6-C10芳硫基、C6-C10芳胺基、巯基、羟基、卤素、氨基、铵基、叔丁氧羰基取代的氨基、叔丁氧羰基取代的含氮C1-C6环烷基、氰基、羧基、羧基钠、环己烷基、环己氧基羰基、硫醚基、酰胺基、叔丁氧羰基、苄基、苄氧基、甲苯磺酰基、甲苯磺酰基咪唑基、4-乙酰基-2-甲氧基苯基、吡咯烷基、糖基、杂环基、无取代或卤素取代的苯并异唑基、苯并哌嗪基、苯并哌啶基、哌啶基、哌嗪基、吲哚基、酯基、环己烷取代的酯基、羟基取代的C1-C3烷氧基，羟基取代的C1-C3烷基等。其中，羟基取代的C1-C10烷基优选为羟乙基、羟甲基乙基；卤素取代的苯并异唑基优选为氟取代的苯并异唑基。所述“取代的次烷基”中的“取代”是指被烷基、烷氧基、环氧烷基或糖基所取代。优选地，W选自亚烷基、取代的次烷基、羰基、磺酰基或磷酰基；Q选自取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C5-C10环烷基，取代或未取代的C1-C6杂环基，取代或未取代的C1-C10烷氧基，取代或未取代的C1-C10环烷氧烷基，取代或未取代的C1-C10烷氨基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的C5-C10芳基。更优选地，W选自取代的次烷基，-CH2-或-C(＝O)-；Q选自取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C5-C10环烷基，取代或未取代的C1-C6杂环基，取代或未取代的C1-C10烷氧基，取代或未取代的C1-C10环烷氧烷基，取代或未取代的C1-C10烷氨基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的C5-C10芳基。最优选的，式I化合物选自如下化合物：本专利技术还提供上述化合物的制备方法，其选自如下五种制备方法。方法一：夹竹桃麻素与酸A及催化剂偶联体系溶于溶剂中，在室温下搅拌过夜，反应得到化合物1。其中，R1选自取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C5-C10环烷基，取代或未取代的C1-C10烷氧基，取代或未取代的C1-C10环烷氧烷基，取代或未取代的C1-C10本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式I所示结构的化合物：

【技术特征摘要】
1.一种具有式I所示结构的化合物：其中，W为亚烷基，取代的次烷基，羰基，亚磺酰基，磺酰基，磷酰基或亚磷酰基；所述“取代的次烷基”中的“取代”是指被烷基、烷氧基、环氧烷基或糖基所取代；Q为取代或未取代的苯氧基，取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C5-C10环烷基，取代或未取代的C1-C10烷氧基，取代或未取代的C1-C10环烷氧烷基，取代或未取代的C1-C10烷氨基，取代或未取代的C5-C10芳基，取代或未取代的糖基，取代或未取代的C1-C6杂环基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的三唑并吡嗪基，取代或未取代的苯并哌嗪基，取代或未取代的苯并哌啶基；上述“Q为取代或未取代的”中的“取代”的定义是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：C1-C10烷基、羟基取代的C1-C10烷基、BocHN取代的C1-C10烷基、酰胺基取代的C1-C10烷基、铵基取代的C1-C10烷基、噻吩取代的C1-C10烷基、C5-C10环烷基、C1-C10烷氧基、苯基取代的C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷羰基、苯基取代的C1-C10烷硫基、C6-C10芳基，卤素取代的C6-10芳基、C6-C10芳氧基，C6-C10芳硫基、C6-C10芳胺基、巯基、羟基、卤素、氨基、铵基、叔丁氧羰基取代的氨基、叔丁氧羰基取代的含氮C1-C6环烷基、氰基、羧基、羧基钠、环己烷基、环己氧基羰基、硫醚基、酰胺基、叔丁氧羰基、苄基、苄氧基、甲苯磺酰基、甲苯磺酰基咪唑基、4-乙酰基-2-甲氧基苯基、吡咯烷基、糖基、杂环基、无取代或卤素取代的苯并异唑基、苯并哌嗪基、苯并哌啶基、哌啶基、哌嗪基、吲哚基、酯基、环己烷取代的酯基、羟基取代的C1-C3烷氧基、羟基取代的C1-C3烷基。2.根据权利要求1中所述的化合物，其中，W选自亚烷基、取代的次烷基、羰基、磺酰基或磷酰基；Q选自取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C5-C10环烷基，取代或未取代的C1-C6杂环基，取代或未取代的C1-C10烷氧基，取代或未取代的C1-C10环烷氧烷基，取代或未取代的C1-C10烷氨基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的C5-C10芳基。3.根据权利要求1中所述的化合物，其中，W选自取代的次烷基，-CH2-或-C(＝O)-；Q选自取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C5-C10环烷基，取代或未取代的C1-C6杂环基，取代或未取代的C1-C10烷氧基，取代或未取代的C1-C10环烷氧烷基，取代或未取代的C1-C10烷氨基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的C5-C10芳基。4.根据权利要求1中所述的化合物，所述具有式I所示结构的化合物选自：5.权利要求1-4中任一项所述的具有式I所示结构的化合物的制备方法，合成路线为：夹竹桃麻素与酸A及催化剂偶联体系溶于溶剂中，在室温下搅拌过夜，反应得到化合物1；其中，R1选自取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C5-C10环烷基，取代或未取代的C1-C10烷氧基，取代或未取代的C1-C10环烷氧烷基，取代或未取代的C1-C10烷氨基，或取代或未取代的C5-C10芳基；所述“取代或未取代的”中的“取代”是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：C1-C10烷基、羟基取代的C1-C10烷基、BocHN取代的C1-C10烷基、酰胺基取代的C1-C10烷基、铵基取代的C1-C10烷基、噻吩取代的C1-C10烷基、C5-C10环烷基、C1-C10烷氧基、苯基取代的C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷羰基、苯基取代的C1-C10烷硫基、C6-C10芳基，卤素取代的C6-10芳基、C6-C10芳氧基，C6-C10芳硫基、C6-C10芳胺基、巯基、羟基、卤素、氨基、铵基、叔丁氧羰基取代的氨基、叔丁氧羰基取代的含氮C1-C6环烷基、氰基、羧基、羧基钠、环己烷基、环己氧基羰基、硫醚基、酰胺基、叔丁氧羰基、苄基、苄氧基、甲苯磺酰基、甲苯磺酰基咪唑基、4-乙酰基-2-甲氧基苯基、吡咯烷基、糖基、杂环基、无取代或卤素取代的苯并异唑基、哌啶基、哌嗪基、吲哚基、酯基、环己烷取代的酯基、羟基取代的C1-C3烷氧基、羟基取代的C1-C3烷基。6.权利要求1-4中任一项所述的具有式I所示结构的化合物的制备方法，合成路线为：夹竹桃麻素及氨基酸B和催化剂偶联体系溶于溶剂中，在室温下搅拌过夜，反应得到化合物2-1；化合物2-1溶于酸-有机溶剂体系中反应，反应得到化合物2；其中，R2选自取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C5-C10环烷基，取代或未取代的C1-C10烷氧基，取代或未取代的C1-C10环烷氧烷基，取代或未取代的C1-C10烷氨基，取代或未取代的C1-C6杂环基，或取代或未取代的C5-C10芳基；所述“取代或未取代的”中的“取代”是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：C1-C10烷基、羟基取代的C1-C10烷基、BocHN取代的C1-C10烷基、酰胺基取代的C1-C10烷基、铵基取代的C1-C10烷基、噻吩取代的C1-C10烷基、C5-C10环烷基、C1-C10烷氧基、苯基取代的C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱维良，陈瑜，冯佳，卞敏娟，李波，张勇，杜宵烨，唐晓婷，徐志建，丁李立强，蔡婷婷，于心同，张腾，陈凯先，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，
类型：发明
国别省市：上海,31