有机物盐形式的硫化氢供体及其制备方法技术

有机物盐形式的硫化氢供体及其制备方法。所述的硫化氢供体是由具有碱性结构的有机化合物与硫化氢形成的盐类结构。该硫化氢供体的结构简单，制备方法简便易行，并且可以根据研究和开发的需要得到不同形式的硫化氢供体，进入生物体后，在体内离解和提供硫化氢的过程简单、快捷和有效，无需有任何酶或其它复杂条件的要求，具有极大的应用前景和价值。

【技术实现步骤摘要】
有机物盐形式的硫化氢供体及其制备方法
本专利技术涉及一种可具有研究和/或药用价值的新形式硫化氢供体。
技术介绍
众所周知,硫化氢（H2S）因其恶臭、高毒、被列为有毒气体而认为毫无医药用途。但近十多年来对其在体内生物系统中影响生理病理过程的了解，惊人地发现内源性的H2S具有广泛的生物学效应，具有很大的医学潜力。硫化氢分子量34，沸点-63.33℃，比空气重1.13倍，常温下为气体，空气中含0.02~0.13ppm就可闻出其臭味。其在10℃时的100ml水中可溶解0.5g，20℃时只能溶解0.3g，溶液的pH值为4.5，PKa17.04，PHa211.96，与Na，K，Ca等碱金属，碱土金属能或NH3形成稳定的盐。自从发现H2S是生物体内的内源性分子气体之后，其与NO、CO一样已引起了广泛的重视，成为了世界科学研究的热点和前沿课题。研究领域主要包括体内H2S形成的机制，H2S在体内的分子生物学研究，包括对细胞的分子调控机制，H2S与重大疾病的相关性及其分子机制，以及对硫化氢供体的研究，以开发其医学价值。研究发现，存在于体内的H2S，至少可以通过硫代硫酸r裂解酶(CSE)，胱硫醚β-合成酶(CBS)和3-硫基丙酮酸转移酶(3-MST)等三种酶，将如L-半胱氨酸等含硫氨基酸作为底物在体内自然产生，也可通过如葡萄糖和硫并有还原型谷胱甘肽(GSH)的红细胞自发反应产生。替内含硫氨基酸的代谢过程如图1所示。对H2S的体内生物调控方面的研究，目前特别关注的是其与哮喘，动脉粥样硬化和糖尿病，高血压等疾病的关系。近期在H2S与肿瘤学方面的关系也引起了许多重视，主要靶点是与H2S有关联的酶或基因水平的表达。如有报道（QiangianSunetal.Hypertension,2016,67(3)541-9），人体摄入过量的盐可以导致高血压的产生。因而，世界卫生组织建议健康人群每日食盐摄入量应在6g以下。研究发现，同时在体内引入H2S供体如牛磺酸，在体内使形成外源性H2S则可以作为机体产生因盐导致的高血压的内源性防御体系，因为在高血压发生过程中发。高血压前期人群血浆中H2S水平显著降低。已有研究表明，使用无机H2S供体包括如Na2S、(NH4)2S等，在动物脑缺血，血流量、血液流变学等研究中都表现出有意义的结果（YuZhaoetalDesign,SynthesisandCardioprolectiveEffectofN-Mercapto-BasedHydrogenSulfideDonorsJ.ofMed，chem(2015,58(18):7501-7511)）。作为硫化氢的供体，目前已有报道的有三类，包括无机H2S供体如Na2S，NaHS，CaS；有机H2S供体，如含硫的有机化合物；有机合成的H2S供体，如含巯基的阿司匹林，含巯基的布洛芬等。包括对它们的化学结构，药理活性对细胞生物调控，对酶的影响，与基因表达等分子生物学研究个，都已愈来愈广泛和深入（PhilipK.Moore，ChemystryBiochemistryandPharacologyofHydrogenSulfide，SpringerInternationalPublishing，Switzerland2015）。
技术实现思路
鉴于此，本专利技术将提供一种可具有研究和/或药物开发价值的新结构形式的硫化氢（H2S）供体，即有机物盐形式的硫化氢供体，并进一步提供了其相应的制备方法。本专利技术所述的有机物盐形式的硫化氢供体，是由具有碱性结构的有机化合物与硫化氢（H2S）所形成的盐类结构物质。由于硫化氢是一种酸性成分，因此能与其成盐的有机化合物分子中需具有相应的碱性结构，且碱性越强，所形成的盐的稳定性越高。一般情况下，在1mol/L浓度溶液中的pH值≥9.5的所述具有碱性结构的有机化合物，与硫化氢所形成的盐结构形式的所述供体，通常都可以具有足够的稳定性。众所周知，所述具有碱性结构的有机化合物，绝大多数都是在分子结构中含有N元素或者是具有含N基团的化合物，包括开链形式、单环或多环形式的脂肪族化合物、具有芳香环和/或杂环结构的化合物等（各结构中的R或R1-R4分别可为C1-3的烷烃或烯烃，X分别可为含O，S，N的基团，n=1~2）。例如，可包括但不限于下述所列举的化合物。由于本专利技术的硫化氢供体是由具有碱性结构的有机化合物与硫化氢所形成的盐结构的物质，可具有与硫化钠、硫氢化钠等无机硫化氢供体一样，在生物体或人体的体液中的溶解过程中，可以使硫化氢方便、快捷地游离和释放出来，而无需如现已有报道的其它形式的有机硫化氢供体，在体内甚至必需借助不同酶参与下经复杂生理/生化反应才能将硫化氢释放出来。在上述可与硫化氢成盐的具有碱性结构的有机化合物中，就其对生物体（特别是人体）的生理过程的干预或影响而言，可以包括能对生物体产生相关生理活性和/或药理活性影响的化合物，以及虽然对生物体并不具有任何生理活性和/或药理活性，同时也不会产生不利后果，因而也可以为生物体接受的所谓“中性化合物”。对于后者的所谓“中性化合物”而言，其与硫化氢形成盐结构的供体进入生物体并离解后，能产生活性作用的部分唯有硫化氢一种，因而此类的硫化氢供体虽也不排除也可用于对药物的开发，但其更大的应用优势，是在可排除其它因素影响的情况下对硫化氢的相关生理/药理作用的研究。而根据对硫化氢的相关生理/药理作用的研究和了解，选择与能对生物体、特别是对人体具有相应生理和/或药理活性的所述碱性有机化合物成盐所形成的硫化氢供体，以达到使其有利的作用能相互配合或互补，和/或对各自的不利作用能相互制约或抵消的目的和效果，则不仅同样可用于对硫化氢作用的研究，还可以直接应用于药物的开发。具体而言，上述可以选择的所述含有N元素或具有含N基团的碱性有机化合物中，可以包括结构中具有胍类、脒类、肼类或胺类等结构之一的化合物，如所述的含有N元素或具有含N基团的碱性有机化合物可以包括但不限于如精氨酸、蛋氨酸、胱氨酸、半胱氨酸等在内的碱性氨基酸类化合物。此外，所述的含有N元素或具有含N基团的碱性有机化合物，还可以包括已有报道和/或使用的具有或不具有生理/药理活性的生物碱类化合物。在上述可以用来作为硫化氢供体的各类有机碱类化合物中，目前作为优选重点的化合物，可以是有研究表明对与硫化氢关系密切的现有疾病的治疗药物形式的碱基型化合物，包括但不限于如二甲双胍或类似的用于治疗糖尿病的优秀药物，将其制成硫化氢盐而成为药物-硫化氢供体化合物，从而有利于形成双重作用靶点或协同作用。由于硫化氢是一种在水中有一定的溶解性的酸性气态物，而且所述能与硫化氢成盐的具有碱性结构有机化合物在水中通常也具有一定的溶解性，因此本专利技术所述的有机物盐形式的硫化氢供体的通常制备方法，溶于水或其它该原料化合物的良溶剂中，通入硫化氢气体成盐后，经沉淀、过滤、浓缩或重结晶等相应常规后处理方式与反应溶剂分离后，即可以得到固体形式的目标化合物。这些都已是本领域所熟知的常规成盐反应及盐类化合物的制备方法和过程。例如，包括如精氨酸硫化氢盐，胍乙啶，可乐定，吗啉胍，苯乙福明，西咪替丁等常用药物型碱基化合物的硫化氢盐等，都可以用此方法制备得到。此外，也可以用此方法将黄连素，黄藤素等生物碱制成硫化氢盐。对于如，肼类化合物等目本文档来自技高网...

【技术保护点】
有机物盐形式的硫化氢供体，其特征是由具有碱性结构的有机化合物与硫化氢形成的盐类结构。

【技术特征摘要】
1.有机物盐形式的硫化氢供体，其特征是由具有碱性结构的有机化合物与硫化氢形成的盐类结构。2.如权利要求1所述的有机物盐形式的硫化氢供体，其特征是所述具有碱性结构的有机化合物为结构中含有N元素或是具有含N基团的化合物。3.如权利要求1所述的有机物盐形式的硫化氢供体，其特征是所述具有碱性结构的有机化合物为具有生理和/或药理活性的药用化合物。4.如权利要求2所述的有机物盐形式的硫化氢供体，其特征是所述具有碱性结构的有机化合物为具有胍类结构、脒类、肼类结构或胺类结构之一的化合物。5.如权利要求2所述的有机物盐形式的硫化氢供体，其特征是所述具有碱性结构的有机化合物为包括精氨酸、...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑虎，翁玲玲，
申请(专利权)人：成都市考恩斯科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：四川,51