一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂，包括速释相和缓释相，速释相和缓释相各自独立或者速释相包覆在缓释相外，速释相含有药物活性成分的一部分，缓释相含有药物活性成分的其余部分，药物活性成分为左旋氨氯地平或其盐，药物活性成分以左旋氨氯地平计为2.5mg～20mg，在符合漏槽条件的释放介质中，药物活性成分的90％重量以上在6小时至14小时的释放周期内释放。本发明专利技术的缓释制剂可以不包括速释相。本发明专利技术还提供了相关制备方法。本发明专利技术的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂使用方便，药物疗效高，服用顺应性好，不良反应少，可快速起效，且长时间维持平稳有效血药浓度，设计巧妙，结构简洁，具有良好稳定性，适于大规模推广应用。

【技术实现步骤摘要】
一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂及其制备方法本申请是申请号为201610898040.1、申请日2016年10月14日、专利技术名称为“一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂及其制备方法”的分案申请。
本专利技术涉及药物制剂
，特别涉及药物缓释制剂
，具体是指一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂及其制备方法。
技术介绍
随着人民生活水平的提高，心血管疾病已成为我国死亡原因第一位的疾病，是威胁人民健康和生命的“头号杀手”。我国18岁以上成人高血压患病率高达33.5％，总人数超过3.3亿，全球每年因高血压及其并发症导致的死亡人数高达940万，其中我国每年约有200万人死于高血压。随着我国老龄化程度的进一步加剧，高血压的发病率和死亡率仍有逐年升高的趋势。尽管，近年来人们在高血压和冠心病的预防、检测和治疗方面取得了许多进展，但高血压依然是一个重要的公共卫生问题。对于许多患者，改善生活方式并不足以控制疾病进程，必须同时给予药物治疗。临床试验证实，降压达标可以减少心血管危险，且具有肾保护作用以及降低脑血管事件的危险，良好的药物治疗对于延长高血压患者生命以及生活质量有着积极的意义。高血压既是慢性肾小球肾炎的常见并发症，又是引起肾小球毛细血管内高压力及高滤过而促进肾小球硬化，进一步损害肾脏的重要因素之一。因此，降低血压、延缓肾功能恶化、保护肾脏病人的肾功能是治疗慢性肾小球肾炎患者的重要环节，一项好的治疗高血压策略应该既能稳定降压又能同时为肾脏提供保护作用，预防因高血压而受损的肾功能进一步恶化。因此，寻找有效降压和改善肾功能的药物成为临床研究的热点。目前为止，临床常用的抗高血压药物主要有6大类：钙离子拮抗剂(简称钙拮抗剂)、利尿剂、β-受体阻滞剂、α-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。在所有类别的抗高血压药物中，钙离子拮抗剂可以降低脑卒中危险率疗效显著，并且有抗冠心病心绞痛作用，它对血脂血糖代谢及水电解质无不良影响，患者服药顺应性高，长期使用仍然有效。正因为钙离子拮抗剂具有以上卓越的治疗特性，近年来各高血压治疗指南(如JNC-Ⅶ、《中国高血压防治指南》)中均把钙离子拮抗剂药物作为推荐给高血压患者使用的一线药物。苯磺酸左旋氨氯地平是新一代具有血管选择性的二氢吡啶类钙离子拮抗药物，用于治疗各种高血压病人群，它能阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子往细胞膜的钙离子通道进入细胞内。另外，这类药物还有突出的优点：降压过程不减少心、脑、肾等重要生命器官的血流量；对血糖、血脂等代谢物无不良影响；对心肌收缩力和房室传导功能影响小；副作用少。另外，由于其对小动脉平滑肌的高度选择，对静脉平滑肌的肾上腺具有轻微的排钠利尿作用，使水钠在肾小管重吸收减少，不引起水钠潴留，对原发性和继发性高血压均有效。苯磺酸左旋氨氯地平，化学名称：(S)-(-)3-乙基5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，是中国首例手性拆分光学纯药物，也是世界首例手性拆分抗高血压药物。可单独或与其他药物合并使用，具有抗高血压和治疗心绞痛作用，已在临床上有较好地应用。苯磺酸左旋氨氯地平口服后吸收完全，6-12小时血药浓度达到高峰。绝对生物利用度约为64％-80％，表观分布容积约为21L/kg。每日一次，连续给药7-8天后血药浓度达稳态。吸收后以二室模型的方式从血浆中消除，在肝脏广泛代谢为无活性的代谢物(90％)。终末消除半衰期健康者为35小时，高血压病人延长为50小时，老年人65小时，肝功能受损者60小时，肾功能不全者不受影响。本品10％以原型、60％以代谢物的形式从尿中排出，20％-25％从胆汁或粪便排出。苯磺酸左旋氨氯地平不能被血液透析清除，肾功能不全者对苯磺酸左旋氨氯地平的药代动力学特点没有显著影响。老年患者和肝功能不全患者对本品的清除率降低，药时曲线下面积AUC约增加40％-60％。中重度心衰患者的AUC升高幅度相似。与其他降压药相比，苯磺酸左旋氨氯地平具有药效长，降压作用缓慢持久，不致造成低血压和停药后的血压反跳效应，组织选择性作用于血管而不是心脏，可以安全用于心力衰竭的病人，生物利用度高，能延缓左心室肥厚的进程，可以和其他药物联合使用且不受摄入食物的影响等优点。此外，苯磺酸左旋氨氯地平是一种有效的抗心绞痛药物，尤其对冠脉痉挛性心绞痛更有效，它对血管有较高的亲和力，而且能显著延长缺血性心肌病患者的运动时间和运动至心绞痛发作时间，减少心绞痛的发作次数和硝酸甘油的消耗量。目前，临床常用的氨氯地平制剂为普通片剂，主要针对轻、中度高血压患者使用。据文献报道，为研究氨氯地平片对高血压的治疗效果及其安全性，选取了100例高血压患者纳入研究，随机分为对照组和治疗组，各50例。治疗组采用氨氯地平片治疗，对照组使用硝苯地平缓释片治疗。对两组患者服药情况、降压效果、不良反应等进行观察并对比分析。结果表明，治疗组用药后总有效率达92％，高于对照组的74％(P<0.05)。治疗结束后，治疗组不良反应率为8％，主要表现为头晕、乏力、头痛、面部潮红、下肢水肿、鼻塞、心悸等。低于对照组的16％，不良事件主要表现为头晕、乏力、头痛、面红、失眠、干咳、皮肤发红伴轻微皮疹、鼻塞、心悸等。总体而言，氨氯地平片的临床效果好，安全性高，能有效控制并降低血压，具有临床推广意义。目前，常用的苯磺酸左旋氨氯地平制剂为普通片剂，已在临床上广泛使用，主要针对轻、中度高血压患者使用；临床运用过程中，苯磺酸左旋氨氯地平普通制剂尚存在以下不足之处：①本品一般起始剂量应从小剂量开始，逐渐调整剂量，繁琐的剂量调整过程给临床用药带来了一定的不便；②对中度和重度的高血压和心绞痛患者的疗效欠佳；③重度高血压患者临床上通常需要每日2次用药，易导致用药不良反应(包括体位性低血压、头痛、头面部发热、水肿等症状)。经专利检索，与苯磺酸左旋氨氯地平有关的制剂专利申请公开说明书包括：苯磺酸左旋氨氯地平口腔崩解片(CN1813726A)，苯磺酸左旋氨氯地平片(CN104257619A)，苯磺酸氨氯地平分散片(CN1686121A)，苯磺酸左旋氨氯地平滴丸(CN1899268A)，苯磺酸氨氯地平微球注射剂(CN101530396A)等，具体如下：中国专利申请公开说明书CN101559043A公开了一种苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法。此专利技术的苯磺酸左旋氨氯地平片(以1000片计)，含有苯磺酸左旋氨氯地平1～10g，特别优选为2.5g；乳糖50～100g，优选为67～87g，特别优选为80g；低取代羟丙基纤维素5～55g，优选为20～40g，特别优选为30g；交联聚乙烯吡咯烷酮2～20g，优选为5g；硬脂酸镁0.5～2.5g，优选为1.5g。中国专利申请公开说明书CN101766582A提供一种苯磺酸左旋氨氯地平的片剂及其制备方法。该片剂是由以苯磺酸左旋氨氯地平为活性成分的片芯和包裹在外层薄膜衣组成，其中片芯中的稀释剂含有硅藻土和微分硅胶中的一种或两种，还含有药学上可接受的其他辅料，外层薄膜衣占片重的8％～12％，可以起到防潮、避光的作用，使药物稳定性得到很大提高。中国专利申请公开说明书CN102846565A公开了一种苯磺本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂，其特征在于，包括速释相和缓释相，所述速释相和所述缓释相各自独立或者所述速释相包覆在所述缓释相外，所述速释相含有药物活性成分的一部分，所述缓释相含有所述药物活性成分的其余部分，所述药物活性成分为左旋氨氯地平或其盐，所述药物活性成分以所述左旋氨氯地平计为2.5mg～20mg，在符合漏槽条件的释放介质中，所述药物活性成分的90％重量以上在6小时至14小时的释放周期内释放。

【技术特征摘要】
1.一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂，其特征在于，包括速释相和缓释相，所述速释相和所述缓释相各自独立或者所述速释相包覆在所述缓释相外，所述速释相含有药物活性成分的一部分，所述缓释相含有所述药物活性成分的其余部分，所述药物活性成分为左旋氨氯地平或其盐，所述药物活性成分以所述左旋氨氯地平计为2.5mg～20mg，在符合漏槽条件的释放介质中，所述药物活性成分的90％重量以上在6小时至14小时的释放周期内释放。2.如权利要求1所述的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂，其特征在于，所述的药物活性成分的一部分≥所述药物活性成分的0％重量而≤所述药物活性成分的50％重量，所述的药物活性成分的其余部分≥50％重量的所述药物活性成分而≤所述药物活性成分的100％重量。3.如权利要求2所述的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂，其特征在于，在所述释放介质中，所述速释相中的所述药物活性成分的90％重量以上在30分钟的释放周期内释放，所述缓释相中的所述药物活性成分的90％重量以上在6小时至14小时的释放周期内释放。4.如权利要求1所述的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂，其特征在于，所述速释相还含...

【专利技术属性】
技术研发人员：甘勇，朱春柳，杨彦玲，刘彦，朱全垒，
申请(专利权)人：杨彦玲，
类型：发明
国别省市：吉林,22