一种苯佐那酯软胶囊及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种苯佐那酯软胶囊及其制备方法，该苯佐那酯软胶囊由以下重量份的组分组成：10％～20％的苯佐那酯、15％～25％的β‑环糊精、40％～70％的大豆磷脂、0.5％～2％明胶和0.1％～1％的甘油。该苯佐那酯软胶囊可减少用药次数、质量稳定、临床用药安全、生产工艺简单易操作、适于工业化生产。

A kind of soft capsule and its preparation method

The invention provides a benzonatate soft capsule and its preparation method, the benzonatate soft capsule comprises the following components in part by weight: 10% ~ 20% with benzene ester, the 15% ~ 25% beta cyclodextrin, 40% ~ 70%, 0.5% ~ 2% soybean lecithin and 0.1% gelatin ~ 1% glycerin. The soft capsule can reduce the times of drug use, the quality is stable, the clinical medication is safe, the production process is simple and easy to operate, and it is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种苯佐那酯软胶囊及其制备方法1、
本专利技术属于医药
，具体涉及一种苯佐那酯软胶囊及其制备方法。2、
技术介绍
苯佐那酯(benzonatate)由辉瑞研发，并于1958年2月10日获美国食品药品监督管理局批准上市销售，上市销售剂型为软胶囊，规格为100mg和200mg。目前，苯佐那酯在国内还没有上市销售，石药集团恩必普药业有限公司向国家食品药品监督管理提交了苯佐那酯软胶囊的上市申请。苯佐那酯作为镇咳药用于无痰干咳，据说有外周作用。它与丁卡因相似，对皮肤黏膜有局麻作用。成人和10岁以上的儿童口服剂量为100mg，每日3次，必要时可每日600mg。苯佐那酯在20min内起效，持续3-8h。苯佐那酯说明书中提到要整粒吞咽，不要折断、咀嚼、溶解、切割或压碎苯佐那酯软胶囊。苯佐那酯软胶囊从口腔中释放会对口腔黏膜产生短暂的麻醉作用从而导致窒息。过量服用苯佐那酯软胶囊15-20min内的体征和症状和过量服用1h内会导致死亡都曾有过报道。单剂量服用。苯佐那酯软胶囊不超过200mg，一天内服用。苯佐那酯软胶囊不超过600mg。如果错过一剂量，略过该剂量然后再下一次服用时间时再服用下一剂量。不要在同一时间服用两次剂量的TESSALON。已上市的苯佐那酯软胶囊中包含了色淀、明胶、甘油、对羟基苯甲酸甲酯和尼泊金丙酯。其中，对羟基苯甲酸甲酯和尼泊金丙酯为防腐剂，过量服用对人体有害。中国专利技术专利申请CN201480014194.9公开了苯佐那酯调试固体片剂和胶囊剂，提供了一种苯佐那酯组合物避免苯佐那酯在颊腔中释放相关的不希望的副作用。其中，该组合物含有基质中的苯佐那酯，该基质是包括选自下组的苯佐那酯组分的均匀固体分散剂，该组有以下各项组成：(i)干燥得、非粘附性的、自由流动的可压缩苯佐那酯吸附质粉剂，或(ii)苯佐那酯-弱酸性阳离子交换树脂复合物，和(b)至少一种药学上可接受的调释非pH依赖性、基质形成亲水聚合或疏水高熔化温度的、基质形成不溶于水的蜡或蜡状物质，处于有效于提供苯佐那酯的调释曲线的量，该苯佐那酯组分特征是1小时内从该组合物中释放不超过约55％、不超过约40％、不超过约20％、或不超过约25％的苯佐那酯，或在组合物中释放少于25％的苯佐那酯。该吸附质包括苯佐那酯和至少一种吸附剂，该吸附剂是非金属基硅胶或硅酸盐。该处方制备方法复杂，成本高。3、
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种可减少用药次数、质量稳定、临床用药安全、生产工艺简单易操作、适于工业化生产的新的苯佐那酯软胶囊。为了达到上述目的，本专利技术采用了以下技术方案：本专利技术要求保护一种苯佐那酯软胶囊，由以下重量份的组分组成：10％～20％的苯佐那酯、15％～25％的β-环糊精、40％～70％的大豆磷脂、0.5％～2％的明胶和0.1％～1％的甘油。本专利技术所述的苯佐那酯软胶囊还包括20％～25％重量份的胆固醇。本专利技术所述的明胶与甘油的重量比为1:0.2～0.6，优选为1:0.3。本专利技术进一步要求保护一种苯佐那酯软胶囊，由以下重量份的组分组成：本专利技术进一步要求保护一种苯佐那酯软胶囊，由以下重量份的组分组成：本专利技术进一步要求保护苯佐那酯软胶囊的制备方法：(1)取β-环糊精，加蒸馏水，研匀后，加入苯佐那酯，充分研磨，干燥即得苯佐那酯的包合物；(2)取苯佐那酯的包合物、大豆磷脂或者大豆磷脂和胆固醇、乙醇适量，充分混匀，温热(30～35℃)搅拌溶解，放冷，制得苯佐那酯脂质体；(3)取明胶加入适量的水使其膨胀，另将甘油及适量的水置煮胶锅中加热至70℃～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，熔化，制得囊皮；(4)将苯佐那酯脂质体和囊皮用软胶机压制成软胶囊。本专利技术具有以下优点：(1)本专利技术的苯佐那酯软胶囊质量稳定，易于储藏。(2)本专利技术的苯佐那酯软胶囊不含有防腐剂，临床用药安全。(3)本专利技术的苯佐那酯软胶囊缓慢释放，且在大鼠体内半衰期长。表明本专利技术泛昔洛韦缓释颗粒剂用于临床后，易于患者减少服药次数，可以提高患者的依从性。(4)本专利技术苯佐那酯软胶囊生产工艺简单易操作且适于工业化生产。4、具体实施例以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下实施例。实施例1苯佐那酯的制备处方1制备：(1)取β-环糊精150g，加蒸馏水300ml，研匀后，加入苯佐那酯100g，充分研磨，干燥即得苯佐那酯的包合物；(2)取苯佐那酯的包合物、大豆磷脂500g、乙醇适量，充分混匀，温热(30～35℃)搅拌溶解，放冷，制得苯佐那酯脂质体；(3)取明胶加入适量的水使其膨胀，另将甘油及适量的水置煮胶锅中加热至70℃～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，熔化，制得囊皮；(4)将苯佐那酯脂质体和囊皮用软胶机压制成软胶囊。处方2制备：(1)取β-环糊精150g，加蒸馏水300ml，研匀后，加入苯佐那酯100g，充分研磨，干燥即得苯佐那酯的包合物；(2)取苯佐那酯的包合物、大豆磷脂500g、胆固醇180g、乙醇适量，充分混匀，温热(30～35℃)搅拌溶解，放冷，制得苯佐那酯脂质体；(3)取明胶加入适量的水使其膨胀，另将甘油及适量的水置煮胶锅中加热至70℃～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，熔化，制得囊皮；(4)将苯佐那酯脂质体和囊皮用软胶机压制成软胶囊。对比例：制备：(1)取明胶加入适量的水使其膨胀，另将甘油及适量的水置煮胶锅中加热至70℃～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，熔化，制得囊皮；(2)将苯佐那酯和氢化植物油混匀，和囊皮用软胶机压制成软胶囊。实施例2苯佐那酯软胶囊的稳定性将实施例1制得的苯佐那酯软胶囊放置在高温高湿条件下，考察0天和10天的有关物质，结果见表1。表1的实验结果表明，本专利技术苯佐那酯软胶囊剂稳定性良好，而对比例的杂质含量有增大趋势。表1本专利技术苯佐那酯软胶囊稳定性实施例3本专利技术苯佐那酯软胶囊的释放度研究分别取实施例1制备的苯佐那酯软胶囊，照中国药典2015年版四部通则0931测定，实验结果见下表2。实验结果表明本专利技术的苯佐那酯软胶囊具12h基本释放完全，而对比例在8小时时基本释放完全。表2本专利技术苯佐那酯软胶囊释放度实验实施例4本专利技术苯佐那酯软胶囊在大鼠体内的药代动力学实验目的：通过静注和口服给予苯佐那酯，收集血浆，测定浓度并计算相关药动学参数。药物配置：将处方1、处方2和对比例中制得的脂质体，分别用于静脉注射给药和口服给药。动物实验给药：将10只颈静脉插管的雄性SD大鼠，分成两组。一组通过尾静脉注射给予受试物，给予剂量均为5mg/kg，给予体积为2ml/kg；另一组口服给予受试物，给予剂量均为10mg/kg，给予体积为10ml/kg。大鼠给药前进行称重。样品采集：给药前记为零时刻，分别在给药后5min，10min，15min，30min，1h，2h，3h，4h，8h，24h通过颈静脉取血0.3ml于肝素化离心管内，然后8000rpm离心6min分离上层血浆，冻存于-20℃至检测。样品分析：色谱条件：色谱柱：GeminiC6-Phenyl,5μm,50×4.6mm；质谱用甲醇乙腈为色谱纯；LC系统为安捷伦1100系列，质谱系统为API3000，数据获取及控制系统软件为Analyst1.4(美国应用生物系统公司)。实验本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苯佐那酯软胶囊，其特征在于，由以下重量份的组分组成：10％～20％的苯佐那酯、15％～25％的β‑环糊精、40％～70％的大豆磷脂、0.5％～2％的明胶和0.1％～1％的甘油。

【技术特征摘要】
1.一种苯佐那酯软胶囊，其特征在于，由以下重量份的组分组成：10％～20％的苯佐那酯、15％～25％的β-环糊精、40％～70％的大豆磷脂、0.5％～2％的明胶和0.1％～1％的甘油。2.如权利要求1所述的苯佐那酯软胶囊，其特征在于，还包括20％～25％重量份的胆固醇。3.如权利要求1或2所述的苯佐那酯软胶囊，其特征在于，所述的明胶与甘油的重量比为1:0.2～0.6。4.如权利要求3所述的苯佐那酯软胶囊，其特征在于，所述的明胶与甘油的重量比为1:0.3。5.如权利要求1所述的苯佐那酯软胶囊，其特征在于，由以下重量份的组分组成：6....

【专利技术属性】
技术研发人员：余凯琳，
申请(专利权)人：安士制药中山有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44