黄体酮缓释微球及纳米粒、其制备方法和黄体酮缓释注射剂技术

本发明专利技术提供了一种黄体酮缓释微球及纳米粒、其制备方法和黄体酮缓释注射剂，本发明专利技术提供的制剂包括黄体酮及生物可降解聚合物PLGA、PLA、PCL、PGA等；工艺方面分别采用乳化‑溶剂挥发法制备黄体酮微球和纳米乳化法制备黄体酮纳米粒。本发明专利技术所制备的微球粒径在10‑20μm范围内，载药量30％‑40％，包封率在90％以上；纳米粒粒径在100‑400nm范围内，载药量可达到10％‑20％，包封率在80％‑90％。黄体酮上市制剂需多次频繁给药，而本发明专利技术提供的缓释注射剂体内外相关性良好，达到了一周以上的缓释效果，可以增加患者用药的依从性，提高生活质量。

Progesterone sustained-release microsphere and nanoparticle, preparation method thereof and progesterone sustained-release injection

The invention provides a progesterone microspheres and nanoparticles, its preparation method and progesterone sustained-release injection, preparation provided by the invention comprises a biodegradable polymer PLGA, progesterone and PLA, PCL and PGA respectively; process by emulsion solvent evaporation prepared nanoparticles and nano microsphere preparation of progesterone progesterone emulsification method. The prepared microspheres in 10 20 m range, 30% 40% drug loading, the entrapment efficiency was above 90%; the particle size in the range of 400nm 100, drug loading can reach 10% 20%, the encapsulation rate was 80% 90%. Progesterone preparation needs multiple listed frequent administration, and the invention provides a good correlation between in vivo and sustained-release injection, achieve sustained release effect for more than a week, can increase the compliance of patients, improve the quality of life.

【技术实现步骤摘要】
黄体酮缓释微球及纳米粒、其制备方法和黄体酮缓释注射剂
本专利技术涉及制药
，尤其涉及一种黄体酮缓释微球及其制备方法、黄体酮缓释纳米粒及其制备方法和黄体酮缓释注射剂。
技术介绍
习惯性流产指的是连续发生≥3次的自然流产，其发病诱因尚不完全明确，给病人心理带来巨大的伤害。复发性流产发病诱因繁多，并较为复杂，其主要有免疫因素、遗传以及内分泌紊乱等，因此给临床治疗带来一定的难度。根据相关实践研究表明，患有这种疾病的病人身体当中的黄体功能不全的为24％-68％。对于黄体缺陷的发生，研究者多认为是由于绝大多数试管婴儿周期中使用促性腺激素释放激素激动剂(Gonadotropin-releasinghormoneagonist，GnRHa)进行降调节，GnRha引起垂体抑制，使得垂体功能恢复相对推迟，导致妊娠早期黄体功能缺陷。临床应用试管婴儿等人工助孕技术30多年以来，黄体期药物支持治疗逐渐被公认为是有利于妊娠结局的一种干预手段。黄体酮(Progesterone，可简称PRG)，又名孕酮，为白色或微黄色结晶粉末，熔点127～131℃，无臭，在空气中稳定，有右旋光性，不溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿、丙酮、二氧六环和浓硫酸。黄体酮的化学名称为：孕甾-4-烯-3,20-二酮，分子式：C21H30O2，分子量：314.47，结构式如下：黄体酮能够使增值期内膜转化成为分泌期内膜，为受精卵植入、着床以及初期胚胎的营养支持提供便利条件。孕酮可以使细胞当中钠离子浓度明显升高，使肌纤维兴奋性明显下降，以及使肌纤维明显松弛，进而使宫缩明显减少，最终使胚胎在子宫当中继续进行生长发育；黄体激素对妊娠的积极作用主要体现在诱导子宫内膜向分泌期转变，增加内膜容受性以利于受精卵着床，以及作用于子宫局部，经一氧化氮等因子促使血管及平滑肌舒张而抑制宫缩。临床上黄体酮应用剂型主要有口服胶囊、凝胶栓剂、肌注油溶制剂等，其中，黄体酮口服制剂给药方便快捷，患者易于接受，但是口服黄体酮会在胃肠道及肝脏迅速破坏，难以起到补充和治疗作用。由于黄体酮溶解度极低，且首过效应严重，口服生物利用度仅为10％。口服制剂往往通过增加表面活性剂浓度来提高黄体酮溶解度，不能从根本上解决黄体酮首过效应强、生物利用度低的问题；每天的给药剂量仍需很大才能达到疗效，导致副作用较大。因此，临床上普遍使用油溶液肌注，价格也相对低廉。但是，现有的黄体酮注射剂为油溶液注射剂，需每天注射，长期注射(约12周)。油溶液注射时极易引起患者不适，如疼痛、局部红肿、过敏等症状，个别病理报道甚至指出肌肉注射黄体酮可诱发急性嗜酸性粒细胞肺炎。且油剂黄体酮半衰期长，通常要数周时间才能恢复。长期高频次注射也会导致注射部位产生硬结等其他症状，不利于注射部位组织健康。患者均为孕妇，每天注射黄体酮极为不便，且黄体酮注射存在油溶剂易引起肌肉板结、疼痛等问题。
技术实现思路
有鉴于此，本申请提供一种黄体酮缓释微球及其制备方法、黄体酮缓释纳米粒及其制备方法和黄体酮缓释注射剂，本专利技术提供的黄体酮缓释微球和纳米粒可用作肌肉注射剂，载药量高，体内外持续释放时间长，且注射刺激性小，患者顺应性好。本专利技术提供一种黄体酮缓释微球，其由包括黄体酮和第一聚合物材料的物料制成，所述第一聚合物材料选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚己内酯和聚乙醇酸中的一种或多种；所述第一聚合物材料的分子量为4000～40000道尔顿；所述黄体酮占缓释微球总质量的30％～40％；所述黄体酮缓释微球的粒径为10～20μm。本专利技术提供一种黄体酮缓释纳米粒，其由包括黄体酮和第二聚合物材料的物料制成，所述第二聚合物材料选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚己内酯和聚乙醇酸中的一种或多种；所述第二聚合物材料的分子量为6000～60000道尔顿；所述黄体酮占缓释纳米粒总质量的10％～20％；所述黄体酮缓释纳米粒的粒径为100～400nm。为解决黄体酮临床应用剂型上的不足，本专利技术人经大量研究专利技术了可用于肌肉注射的黄体酮控释微球及纳米粒，药物包埋于生物可降解、组织相容性良好的聚合物内，体内外均可持续缓释一周以上，安全性较强，刺激性小，提高患者顺应性。为实现上述目的，本专利技术提供了如下多种实施方案。在一实施方案中，本专利技术的注射黄体酮控释微球包含黄体酮，以及生物可降解的药用高分子材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)和聚乙醇酸(PGA)中的一种或多种，优选为PLGA，其在环保性和注射应用性等方面的效果最佳。考虑材料的降解周期，本专利技术首选降解时间短的聚合物材料PLGA，可使长效注射剂给药周期为一周一次。为便于区分，将微球中聚合物材料称为第一聚合物材料。其中，黄体酮与第一聚合物材料投料重量比可为1：1.5-2；黄体酮占微球总重30-40％。在本专利技术中，所述第一聚合物材料的分子量为4000～40000道尔顿；具体地，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量可为10000-40000道尔顿；聚乳酸的分子量可为10000-20000道尔顿；聚己内酯的分子量可为4000-40000道尔顿；聚乙醇酸的分子量可为8000-20000道尔顿。在本专利技术的一些实施例中，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为12000-30000道尔顿。在本专利技术中，所述第一聚合物材料的封端方式可为羧基封端、酯封端和羟基封端中的一种或多种；具体地，所述PLGA为羧基封端、酯封端或羟基封端；所述PCL为羧基封端、酯封端或羟基封端；所述PLA为羧基封端、酯封端或羟基封端。在本专利技术的优选实施例中，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为(50～85)：(15～50)。所述PLGA的乳酸和羟基乙酸的摩尔比优选为50：50、75：25或85：15，更优选为50：50或75：25；分子量为10000-40000道尔顿，一周持续释放药物90％以上。在一实施方案中，本专利技术的注射黄体酮控释纳米粒包含黄体酮，以及生物可降解的药用高分子材料PLGA、PCL、PLA、PGA等中的一种或多种聚合物材料的混合，优选为PLGA。在本专利技术中，黄体酮与第二聚合物材料投料重量比可为1：1.5-2；黄体酮占纳米粒总重10-20％。在本专利技术中，所述第二聚合物材料的分子量为6000～60000道尔顿；具体地，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量可为10000-60000道尔顿；聚乳酸的分子量可为20000-30000道尔顿；聚己内酯的分子量可为6000-50000道尔顿；聚乙醇酸的分子量可为10000-30000道尔顿。在本专利技术的一些实施例中，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为10000-40000道尔顿。在本专利技术中，所述第二聚合物材料的封端方式可为羧基封端、酯封端和羟基封端中的一种或多种；具体地，所述PLGA为羧基封端、酯封端或羟基封端；所述PCL为羧基封端、酯封端或羟基封端；所述PLA为羧基封端、酯封端或羟基封端。在本专利技术的优选实施例中，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为(50～85)：(15～50)。所述PLGA的乳酸和羟基乙酸的摩尔比优选为50：50、75：25或85：15；分子量为10000-40000道尔顿，一周持续释放药物90％以上。在上述实施方案中，本专利技术的注射用黄体酮控释微球中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种黄体酮缓释微球，其特征在于，由包括黄体酮和第一聚合物材料的物料制成，所述第一聚合物材料选自聚乳酸‑羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚己内酯和聚乙醇酸中的一种或多种；所述第一聚合物材料的分子量为4000～40000道尔顿；所述黄体酮占缓释微球总质量的30％～40％；所述黄体酮缓释微球的粒径为10～20μm。

【技术特征摘要】
1.一种黄体酮缓释微球，其特征在于，由包括黄体酮和第一聚合物材料的物料制成，所述第一聚合物材料选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚己内酯和聚乙醇酸中的一种或多种；所述第一聚合物材料的分子量为4000～40000道尔顿；所述黄体酮占缓释微球总质量的30％～40％；所述黄体酮缓释微球的粒径为10～20μm。2.根据权利要求1所述的黄体酮缓释微球，其特征在于，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为10000-40000道尔顿；聚乳酸的分子量为10000-20000道尔顿；聚己内酯的分子量为4000-40000道尔顿；聚乙醇酸的分子量为8000-20000道尔顿。3.根据权利要求2所述的黄体酮缓释微球，其特征在于，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为(50～85)：(15～50)。4.根据权利要求1～3中任一项所述的黄体酮缓释微球，其特征在于，所述第一聚合物材料的封端方式为羧基封端、酯封端和羟基封端中的一种或多种。5.一种黄体酮缓释微球的制备方法，包括以下步骤：1)将黄体酮和第一聚合物材料溶于有机溶剂中，形成有机相；所述第一聚合物材料选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚己内酯和聚乙醇酸中的一种或多种；所述第一聚合物材料的分子量为4000～40000道尔顿；2)将步骤1)得到的有机相倒入含乳化剂的水溶液中，经高速剪切乳化，得到水包油型乳液；3)将步骤2)得到的水包油型乳液用水稀释后，进行减压蒸馏，得到微球混悬液；4)将步骤3)得到的微球混悬液用水洗涤后，经固液分离，得到黄体酮缓释微球。6.根据权利要求5所述的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：金磊，唐星，张士权，徐万国，王世曼，
申请(专利权)人：长春金赛药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：吉林,22