用于治疗补体相关的病症的组合物和方法技术

本发明专利技术提供使用因子D抑制剂(例如，抗‑因子D抗体或其抗原结合片段)治疗各种变性疾病(例如，AMD)的方法和组合物。还提供选择或鉴定用因子D抑制剂进行治疗的患者的方法。方法包括使用预后和/或预测性生物标记。

Compositions and methods for the treatment of complement related disorders

The present invention provides the use of factor D inhibitors (e.g., anti D antibody or antigen binding fragment factor) treatment of various neurodegenerative diseases (e.g., AMD) methods and compositions. Methods for selection or identification of patients treated with factor D inhibitors are also provided. Methods include the use of prognostic and / or predictive biomarkers.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗补体相关的病症的组合物和方法相关申请的交叉引用本甲请要求下述美国临时专利申请的利益：于2013年8月12日提交的美国临时专利申请号61/864,941、于2013年8月16日提交的61/866,651、于2013年8月30日提交的61/872,098、于2014年5月2日提交的61/988,012以及于2014年7月7日提交的62/021,487，前述申请的内容通过引用完全结合在本文中。专利
本专利技术涉及使用因子D抑制剂(例如，抗-因子D抗体或其抗原结合片段)治疗各种补体相关的病症(例如，老年性黄斑变性(age-relatedmaculardegeneration))的方法和组合物。还提供选择或鉴定甩因子D抑制剂进行治疗的患者的方法。方法包括使用预后和/或预测生物标记。背景补体系统在免疫复合物的清除和针对传染因子、外源抗原、病毒感染的细胞和肿瘤细胞的免疫应答中起重要作用。然而，补体还参与病理炎症和自身免疫疾病。因此，对过量或失控的补体级联的激活的抑制能够为患有这些疾病或病症的患者提供临床益处。补体系统包括两种独特的激活途径，命名为经典和旁路途径(V.M.Holers，在ClinicalImmunology：PrinciplesandPractice(临床免疫学：原理与实践)中，R.R.Rich编写，MosbyPress；1996，363-391)。所述经典途径是钙/镁-依赖性级联，其通常通过形成抗原-抗体复合物而被激活。旁路途径是镁-依赖性级联，其由在特定敏感的表面(例如，酵母和细菌的细胞壁多糖，和某些生物聚合物物质)上的C3沉积和激活而被激活。补体途径的激活产生补体蛋白的生物活性片段，例如，C3a、C4a和C5a过敏毒素(anaphylatoxins)和C5b-9膜攻击复合物(MAC)，其调节涉及白细胞趋化性、巨噬细胞激活、中性白细胞、血小板、肥大细胞和内皮细胞、血管渗透性、细胞溶解和组织损伤的炎性活动。因子D是备用补体途径激活必需的高特异性丝氨酸蛋白酶。其切割与C3b结合的因子B，产生C3b/Bb酶，该酶是所述旁路途径C3/C5转换酶的活性成分。由于其在人中的血浆浓度非常低(1.8μg/ml)，并且已经证明其是激活备用补体途径的限速酶(P.H.Lesavre和H.J.Müller-Eberhard.J.Exp.Med.，1978；148：1498-1510；J.E.Volanakis等人，NewEng.J.Med.，1985；312：395-401)，因此，因子D可以是适当的抑制靶标。已经在动物模型和离体研究中证明补体激活的下调对于治疗一些疾病适应证是有效的，例如，所述疾病适应证是系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus)和肾小球肾炎(glomerulonephritis)(Y.Wang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.；1996，93：8563-8568)，类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)(Y.Wang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，1995；92：8955-8959)，心肺转流术(cardiopulmonarybypass)和血液透析(hemodialysis)(C.S.Rinder，J.Clin.Invest.，1995；96：1564-1572)，然官移植中的超急性排斥反应(hyperacuterejectioninorgantransplantation)(T.J.Kroshus等人，Transplantation，1995；60：1194-1202)，心肌梗死(myocardialinfarction)(J.W.Homeister等人，J.Immunol.，1993；150：1055-1064；H.F.Weisman等人，Science，1990；249：146-151)，再灌注损伤(reperfusioninjury)(E.A.Amsterdam等人，Am.J.Physiol.，1995；268：H448-H457)，和成人呼吸窘迫综合征(adultrespiratorydistresssyndrome)(R.Rabinovici等人，J.Immunol.，1992；149：1744-1750)。另外，其他炎性病症和自身免疫/免疫复合物疾病也与种体激活紧密相关(V.M.Holers，出处同上，B.P.Morgan.Eur.J.Clin.Invest.，1994：24：219-228)，包括热损伤、严重的哮喘、过敏性休克(anaphylacticshock)、肠炎(bowelinflammation)、等麻疹(urticaria)、血管性水肿(angioedema)、血管炎(vasculitis)、多发性硬化(multiplesclerosis)、重症肌无力(myastheniagravis)、膜性增生性肾小球肾炎(membranoproliferativeglomerulonephritis)和舍格伦综合征(syndrome)。老年性黄斑变性(AMD)，在未进行治疗时，在发达因家中是50岁以上的人中不可逆失明的主要原因(Friedman等人，ArchOpthalmol，122：564-72(2004))。约有800万美国人患有中期AMD(以在黄斑中(视网膜中心)存在大尺寸的玻璃疣为特征)，这使得他们处于发生晚期疾病和视觉丧失的危险中。晚期AMD分成两种临床形式：地图状萎缩(geographicatrophy(GA))和以脉络膜新生血管化(CNV)为特征的渗出性或湿性形式(Age-RelatedEyeDiseaseStudy[AREDS]ResearchGroup(老年性眼病研究[AREDS]研究组)，ArchOphthalmol，121：1621-24(2003))。GA是指视网膜色素上皮(RPE)细胞死亡的汇合区域，伴有叠压的光感受器萎缩。GA对视觉功能具有实质性影响：已经显示患者亚组中约40％在2年内失去至少3条视觉Snellen等价线(Sunness等人，Retina，7：204-10(2007))。尽管AMD的病因在很大程度上还是未知的，但是，已经提议年龄、吸烟族、饮食和遗传是AMD的危险因素(Amabti等人，SurvOpthalmol，48(3)：257-93(2003)；Gorin等人，MolAspectsMed，33：467-486(2012))，并且旁路补体途径(ACP)已经参与AMD(deJong，N.EnglJ.Med.，355：1474-1485(2006))。在玻璃疣中发现增加的ACP激活，在RPE与玻璃膜(Bruch'smembrane)之间的空间中的脂蛋白样沉积，其是AMD的标志。并且，ACP激活在AMD中的作用已经得到人类遗传学的支持(Yates等人，NeWEnglJMed，357：553-61(2007))。补体因子D是限速酶，其在旁路补体途径(ACP)的激活中起关键作用。关于因子D参与AMD的发病机理的证据包括在遗传缺失因子D的鼠模型中针对氧化性应激-介导的光受体变性的保护作用(Rohrer等人，InvestOphtalmolVisSci，48：52本文档来自技高网...

【技术保护点】
预测患有变性疾病的患者中的变性疾病的进展速率的方法，所述方法包括：(a)确定至少一个变性疾病相关的多态性在从所述患者获得的生物样品中的存在；(i)通过提供由所述生物样品分离的核酸样品；和(ii)检测所述核酸样品的基因型的至少一个变性疾病相关的多态性的存在，其中所述多态性是选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的危险等位基因；(b)当存在选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的至少一个危险等位基因时，将所述患者鉴定为更有可能具有提高的所述变性疾病的进展速率。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.12 US 61/864,941;2013.08.16 US 61/866,651;1.预测患有变性疾病的患者中的变性疾病的进展速率的方法，所述方法包括：(a)确定至少一个变性疾病相关的多态性在从所述患者获得的生物样品中的存在；(i)通过提供由所述生物样品分离的核酸样品；和(ii)检测所述核酸样品的基因型的至少一个变性疾病相关的多态性的存在，其中所述多态性是选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的危险等位基因；(b)当存在选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的至少一个危险等位基因时，将所述患者鉴定为更有可能具有提高的所述变性疾病的进展速率。2.权利要求1的方法，其中所述CFI等位基因是其等价的等位基因，所述CFH等位基因是其等价的等位基因，所述C2等位基因是其等价的等位基因，所述CFB等位基因是其等价的等位基因，或所述C3等位基因是其等价的等位基因。3.权利要求1的方法，其中所述CFI等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs4698775或rs17440077的G，所述CFH等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs10737680的A或在单核苷酸多态性(SNP)rs1329428的G，所述C2等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，所述CFB等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，和所述C3等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs2230199的G。4.权利要求1的方法，其中所述生物样品是血液样品、唾液、颊拭子、组织样品或体液样品。5.权利要求1的方法，其中所述核酸样品包含DNA。6.权利要求1的方法，其中所述核酸样品包含RNA。7.权利要求1的方法，其中所述核酸样品被扩增。8.权利要求7的方法，其中所述核酸样品通过聚合酶链反应扩增。9.权利要求8的方法，其中至少一个多态性通过聚合酶链反应进行检测。10.权利要求8的方法，其中至少一个多态性通过测序进行检测。11.权利要求1的方法，其中至少一个多态性通过选自由下述组成的组的技术进行检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zn(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核苷酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5’核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader)，单碱基引物延伸(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，和等温智能扩增。12.权利要求1的方法，其中至少一个多态性通过下述进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，和与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核苷酸杂交，并且检测所述杂交。13.权利要求1的方法，其中在所述患者中存在SNPrs4698775、SNPrs17440077、SNPrs1329428、SNPrs429608或SNPrs2230199的G基因型中的一个或两个等位基因或SNPrs10737680的A基因型的一个或两个等位基因指示所述疾病提高的进展速率。14.权利要求3的方法，其中检测与选自由单核苷酸多态性(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608和rs2230199组成的组的至少一个单核苷酸多态性连锁不平衡的多态性。15.权利要求1的方法，其中所述变性疾病是老年性黄斑变性。16.权利要求15的方法，其中所述老年性黄斑变性是早期、中期或晚期AMD。17.权利要求16的方法，其中所述晚期AMD是地图状萎缩(GA)。18.权利要求1的方法，其中使用选自表9所述的用于各等位基因的SEQIDNOs：17-41的寡核苷酸组通过PCR检测所述基因型，并且其中，当存在关于CFI等位基因的SNPrs4698775的危险等位基因G以及关于CFH等位基因的SNPrs1329428或关于C2/CFB等位基因的SNPrs429608中的至少一个危险等位基因G时，将所述患者鉴定为更可能具有提高的进展速率。19.权利要求18的方法，其中所述寡核苷酸组包括选自由表9的SEQIDNOs.17，18，25，26，34和35组成的组的正向引物；选自由表9的SEQIDNOs.19，20，27，28，36和37组成的组的反向引物，和选自由表9的SEQIDNOs.21-24，29-33和38-41组成的组的标记的探针。20.权利要求19的方法，其中，rs4698775(CFI)的基因型使用SEQIDNO：17或18的正向引物联合SEQIDNO：19或20的反向引物和选自SEQIDNOs.21-24的标记的探针进行检测；rs429608(C2)的基因型使用SEQIDNO：25或26的正向引物联合SEQIDNO：27或28的反向引物和选自SEQIDNOs.29-33的标记的探针进行检测；和rs1329428(CFH)的基因型使用SEQIDNO：34或35的正向引物联合SEQIDNO：36或37的反向引物和选自SEQIDNOs.38-41的标记的探针进行检测。21.鉴定更可能响应包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗的患有变性疾病的患者的方法，所述方法包括：(a)确定至少一个变性疾病相关的多态性在由所述患者获得的生物样品中的存在；(i)通过提供由所述生物样品分离的核酸样品；和(ii)检测所述核酸样品的基因型的至少一个变性疾病相关的多态性的存在，其中所述多态性是选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的危险等位基因；(b)当存在选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的至少一个危险等位基因时，将所述患者鉴定为更有可能响应包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗。22.权利要求21的方法，其中所述CFI等位基因是其等价的等位基因，所述CFH等位基因是其等价的等位基因，所述C2等位基因是其等价的等位基因，所述CFB等位基因是其等价的等位基因，或所述C3等位基因是其等价的等位基因。23.权利要求21的方法，其中所述CFI等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs4698775或rs17440077的G，所述CFH等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs10737680的A或在单核苷酸多态性(SNP)rs1329428的G，所述C2等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，所述CFB等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，和所述C3等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs2230199的G。24.权利要求21的方法，其中所述生物样品是血液样品、唾液、颊拭子、组织样品或体液样品。25.权利要求21的方法，其中所述核酸样品包含DNA。26.权利要求21的方法，其中所述核酸样品包含RNA。27.权利要求21的方法，其中所述核酸样品被扩增。28.权利要求21的方法，其中所述核酸样品通过聚合酶链反应扩增。29.权利要求28的方法，其中至少一个多态性通过聚合酶链反应进行检测。30.权利要求28的方法，其中至少一个多态性通过测序进行检测。31.权利要求21的方法，其中至少一个多态性通过选自由下述组成的组的技术进行检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zn(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核苷酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5’核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader)，单碱基引物延伸(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，和等温智能扩增。32.权利要求21的方法，其中至少一个多态性通过下述进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，和与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核苷酸杂交，并且检测所述杂交。33.权利要求21的方法，其中在所述患者中存在SNPrs4698775、SNPrs17440077、SNPrs1329428、SNPrs429608或SNPrs2230199的G基因型中的一个或两个等位基因或SNPrs10737680的A基因型的一个或两个等位基因指示增加的响应抗-因子D抗体治疗的可能性。34.权利要求23的方法，其中检测与选自由单核苷酸多态性(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608和rs2230199组成的组的至少一个单核苷酸多态性连锁不平衡的多态性。35.权利要求21的方法，其中所述变性疾病是老年性黄斑变性。36.权利要求35的方法，其中所述老年性黄斑变性是早期、中期或晚期AMD。37.权利要求36的方法，其中所述晚期AMD是地图状萎缩(GA)。38.权利要求21的方法，其中所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段包含HVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2、HVRL3和HVRL3，其中HVRs分别具有SEQIDNO：1、SEQIDNO：2、SEQIDNO：3、SEQIDNO：4、SEQIDNO：5和SEQIDNO：6的氨基酸序列。39.权利要求21的方法，其中所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段包含SEQIDNO：7的可变重链和/或SEQIDNO：8的可变轻链。40.权利要求21的方法，其中所述抗-因子D抗体或其片段是lampalizumab。41.权利要求21的方法，其还包括向所述患者推荐包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗的步骤。42.权利要求41的方法，其还包括用包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的疗法来治疗所述患者的步骤。43.权利要求42的方法，其中所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段包含HVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2、HVRL3和HVRL3，其中HVRs分别具有SEQIDNO：1、SEQIDNO：2、SEQIDNO：3、SEQIDNO：4、SEQIDNO：5和SEQIDNO：6的氨基酸序列。44.权利要求42的方法，其中所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段包含SEQIDNO：7的可变重链和/或SEQIDNO：8的可变轻链。45.权利要求42的方法，其中所述抗-因子D抗体或其片段是lampalizumab。46.权利要求21的方法，其中使用选自表9所述的用于各等位基因的SEQIDNOs：17-41的寡核苷酸组通过PCR检测所述基因型，并且其中，当存在关于CFI等位基因的SNPrs4698775的危险等位基因G以及关于CFH等位基因的SNPrsl329428或关于C2/CFB等位基因的SNPrs429608中的至少一个危险等位基因G时，将所述患者鉴定为更可能响应包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗。47.权利要求46的方法，其中所述寡核苷酸组包括选自表9的SEQIDNOs.17，18，25，26，34和35的正向引物；选自表9的SEQIDNOs.19，20，27，28，36和37的反向引物，和选自表9的SEQIDNOs.21-...

【专利技术属性】
技术研发人员：布赖恩·亚斯潘，罗伯特·罗亚尔·格雷厄姆，埃米·德雷森，李峥嵘，埃里希·斯特劳斯，特奥多里科·布加万，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH