吲哚类小分子C‑MET抑制剂制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，提供了用于治疗肺癌、乳腺癌、肾癌、胰腺癌、结肠直肠癌和胃癌等癌症的吲哚类化合物。

Indole small molecule MET inhibitor C

The invention belongs to the field of medical technology, and provides indole compounds for treating lung cancer, breast cancer, kidney cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer and gastric cancer.

【技术实现步骤摘要】
吲哚类小分子C-MET抑制剂
本申请属于医药
，具体涉及一类作用于C-MET的高活性吲哚类C-MET抑制剂。
技术介绍
C-MET是酪氨酸激酶生长因子受体家族的成员，其表达发生在内皮细胞、上皮细胞和间充质细胞中。不同于其他激酶，正受体酪氨酸激酶c-Met作为肿瘤信号网络通路中的关键节点蛋白,可以与细胞表面其他激酶、受体相互作用而备受关注。c-Met在绝大部分的癌及部分肉瘤中高表达并异常激活,在肿瘤发生发展、侵袭转移、化疗抗性等各个环节均发挥关键作用。现在已经报告了多种C-MET抑制剂，然而，对于未曾发现的具有抑制C-MET作用的化合物仍需要不断地进行探索，以望效力改进。本申请提供了被认为具有通过抑制C-MET而治疗癌症的临床用途的新型吲哚化合物。
技术实现思路
本申请提供了式I的化合物或其药用盐。以下结构式的化合物：，其中：R1是H或甲基；R2是H或甲基；R3是苯基或对位F、氨基或甲基取代的苯基；R4是H或甲基；R5是H或F；X和Y是O、S、酰胺基或酯基，二者可以相同，亦可不同；Z是氨基、二甲基氨基、氟、环丙基、任选被氨基取代基或1-2个甲基取代基取代的吡咯基、任选被两个甲基取代基取代的吡唑基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基磺酰基苯基、四氢-2H-吡喃-4-基-氨基、（四氢-2H-吡喃-4-基）氨基羰基或吗啉-4-基取代基：，其中Ra、Rb和Rc独立地选自H或甲基。本申请所提供得化合物或其药用盐可用于治疗肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、头部癌症、遗传性乳头状肾细胞癌，儿童期肝细胞癌和胃癌中的癌症。本申请的化合物是胺类，大多数或全部的本申请的化合物能够与许多无机酸和有机酸反应形成药用酸加成盐。这种药用酸加成盐以及其普通的制备方法在本领域众所周知，本申请优选药用盐是甲磺酸盐。优选的式I化合物，其中：(a1)R1是H；(a1)R1是甲基；(b1)R2是H；(b2)R2是甲基；(c)R1是H，且R2是H；(d1)R3是苯基；(d2)R3是4-氟苯基；(d3)R3是4-氨基苯基；(d4)R3是4-甲基苯基；(e)R1是H，R2是H，R3是4-氟苯基；(f1)R4是H；(f2)R4是甲基；(g)R1是H，R2是H，R3是4-甲基苯基，R4是甲基；(h1)R5是H；(h2)R5是F；(i)R1是H，R2是H，R3是4-氟苯基，R4是甲基，R5是H；(j1)Z是氨基、二甲基氨基、环丙基、吡咯-3-基、吡唑-4-基或下式的吗啉-4-基：；(j2)Z是氨基、二甲基氨基、吡咯-3-基、吡唑-4-基或吗啉-4-基；(j3)Z是吡咯-3-基、吡唑-4-基；(j4)Z是吡咯-3-基；(k)R1是H，R2是H，R3是4-氟苯基，R4是甲基，R5是H，Z是吡咯-3-基；(l1)X是亚甲基、O、NH、S、酰胺基或羧基；(l2)X是酰胺基、羧基；(l4)X是酰胺基；(l5)X是酯基；(m1)Y是O、S、酰胺基或酯基；(m2)Y是O、S、酰胺基或羧基；(m3)Y是O、S；(m4)Y是O；(m5)Y是酰胺基；(n)R1是H，R2是H，R3是4-氟苯基，R4是甲基，R5是H，Z是吡咯-3-基，X是酰胺基，Y是O；(o)R1是H，R2是H，R3是4-氟苯基，R4是甲基，R5是H，Z是吡咯-3-基，X是酰胺基，Y是酯基。本申请的化合物能够根据下面的合成反应路线通过本领域公知且完全了解的方法来制备，这些反应路线的步骤的适合的反应条件是本领域公知的。制备本申请的化合物所需的特定步骤次序取决于所要合成的特定化合物、起始化合物以及取代结构部分的相对倾向性，这是熟练化学工作者所充分领会的。除非另有说明，所有取代基如前面所定义，且所有试剂在本领域中是公知的。本申请的化合物可以如以下反应路线所示合成，基团如上所定义。反应路线I：。化合物8能够如上述反应路线所示制备，其中R4’、Z’和R5如以上所定义。化合物1与化合物2在高温下在合适的碱的存在下反应，可获得化合物3，化合物3与适当的甲基化试剂如甲基碘在适合的溶剂中于适合的碱中甲基化，从而获得化合物4，其中R4’是甲基。化合物3还可以用适合的保护试剂如DHP在适当的溶剂如THF中，在酸如甲基磺酸存在下保护，从而获得化合物4，其中R4’是保护基如2-四氢吡喃基(保护基引入和去除的方法在本领域中是公知的)。化合物4能够在各种过渡金属促进的偶联条件下反应，从而提供具有如以上所定义的适当的取代的Z’的化合物5。更具体地说，若是碳-碳偶联，化合物5能够在诸如Suzuki偶联之类的偶联条件下用适合的硼酸、适当的催化剂如PdCl2(dppf)和适当的减如CsF在适合的溶剂如1,4-二噁烷中在高温下制备。若是碳-氮偶联，化合物5能够在诸如Buchwald-Hartwig偶联反应之类的偶联条件下用适当的含氮的反应试剂例如吗啉、适合的配体如2-二叔丁基膦基-2’-甲基联苯、碱如氢氧化钾和催化剂如Pd(dba)3在适当的溶剂如叔丁醇中在高温下来制备。偶联反应可以再普通加热条件下或在本领域技术人员公知的微波反应条件下进行。化合物5能够在本领域技术人员公知的各种还原条件下还原为氨基化合物。更具体地说，化合物5可以与氯化亚锡在适合的溶剂中如乙酸乙酯/乙醇在高温下反应，从而得到所需化合物6。如果R4’是氮保护基，保护基将被分裂，R4’在还原之后将是质子。化合物5还可以通过与N,N-二甲肼和氯化铁在适当的溶剂中反应或钯碳催化加氢还原。这两种还原条件仅将硝基还原为氨基，而氮保护基R4’保持不变。本申请的化合物可以通过本领域技术人员公知的标准肽偶联条件来制备。化合物6与化合物7在肽偶联试剂作用下反应从而获得化合物8。如果R4’是适合的氮的保护基或者Z’是用氮保护基保护的官能团，则需要脱保护来获得本申请的化合物。反应路线II：。化合物7能够如上述反应路线所示制备，其中R4’’、Z’’和R5如以上所定义。化合物1与适当的甲基化试剂如甲基碘在适合的溶剂中于适合的碱中甲基化获得化合物2，其中R4’是甲基；化合物1还可以用适合的保护试剂如DHP在适当的溶剂如THF中，在酸如甲基磺酸存在下保护，从而获得化合物2，其中R4’是保护基，如2-四氢吡喃基，保护基引入和去除的方法在本领域中是公知的。化合物2于适合的碱下反应可获得化合物3。化合物3能够在各种过渡金属促进的偶联条件下反应，从而提供具有如以上所定义的适当的取代的Z’的化合物4。更具体地说，若是碳-碳偶联，化合物4能够在诸如Suzuki偶联之类的偶联条件下用适合的硼酸、适当的催化剂如PdCl2(dppf)和适当的碱如CsF在适合的溶剂如1,4-二噁烷中在高温下制备。若是碳-氮偶联，化合物4能够在诸如Buchwald-Hartwig偶联反应之类的偶联条件下用适当的含氮的反应试剂例如吗啉、适合的配体如2-二叔丁基膦基-2’-甲基联苯、碱如氢氧化钾和催化剂如Pd(dba)3在适当的溶剂如叔丁醇中在高温下来制备。偶联反应可以再普通加热条件下或在本领域技术人员公知的微波反应条件下进行。化合物4能够在本领域技术人员公知的各种还原条件下还原为氨基化合物。更具体地说，化合物4可以与氯化亚锡在适合的溶剂中如乙酸乙酯/乙醇在高温下反应，从而得到所需化合物5。如果R4’是氮保护基，保护基将被分裂，R4’本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物或其药用盐：

【技术特征摘要】
1.下式化合物或其药用盐：，其中：R1是H或甲基；R2是H或甲基；R3是苯基或对位F、氨基或甲基取代的苯基；R4是H或甲基；R5是H或F；X和Y是O、S、酰胺基或酯基，二者可以相同，亦可不同；Z是氨基、二甲基氨基、氟、环丙基、任选被氨基取代基或1-2个甲基取代基取代的吡咯基、任选被两个甲基取代基取代的吡唑基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基磺酰基苯基、四氢-2H-吡喃-4-基-氨基、（四氢-2H-吡喃-4-基）氨基羰基或吗啉-4-基取代基：，其中Ra、Rb和Rc独立地选自H或甲基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中Z是氨基、二甲基氨基、环丙基、任选被氨基取代基或1-2个甲基取代基取代的吡啶基、吡咯-3-基、吡唑-4-基或吗啉-4-基。3.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中Z是氨基、吡咯-3-基、吡唑-4-基或吗啉-4-基。4.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中Z是...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵国磊，赵云萍，胡媛，
申请(专利权)人：北京万全德众医药生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11