2‑（5‑嘧啶基）‑4‑吗啉基‑6‑取代均三嗪类化合物及其盐、制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种2‑(2‑氨基‑5‑嘧啶基)‑4‑(4‑吗啉基)‑6‑取代‑1,3,5‑三嗪类化合物及其盐、制备方法和应用，属于抗癌药物技术领域。该类化合物具有明显的体外、体内抗癌活性，由2,4‑二氯‑6‑(4‑吗啉基)‑1,3,5‑三嗪与4‑取代氨基‑1‑取代哌啶通过亲核取代反应、Suzuki偶联等步骤合成，合成路线简单，合成原料易得，合成方法容易实现。

2 (5 pyrimidin-2-yl) 4 2-morpholinyl 6 were replaced three triazine compounds and salts thereof, preparation method and Application

The invention provides a 2 (2 amino 5 pyrimidin-2-yl) 4 (4 morpholinyl) 6 1,3,5 three substituted triazine compounds and their salts, preparation method and application thereof, which belongs to the technical field of anticancer drugs. The compound has obvious antitumor activity in vivo and in vitro by 2,4, two 6 chloride (4 morpholinyl) 1,3,5 three hydrochloride and 4 substituted amino 1 substituted piperidine by nucleophilic substitution reaction, Suzuki coupling and other steps of the synthesis, simple synthetic routes and synthesis of available raw materials, synthesis methods easy to implement.

【技术实现步骤摘要】
2-(5-嘧啶基)-4-吗啉基-6-取代均三嗪类化合物及其盐、制备方法和应用
本专利技术属于抗癌药物
，具体涉及2-(5-嘧啶基)-4-吗啉基-6-取代均三嗪类化合物及其盐、制备方法和应用。
技术介绍
癌症是严重威胁人类健康的恶性疾病之一。近30年来，我国癌症发生率正处于快速上升期，癌症发病率约为200/10万人，每年新发病例达320万例以上，死亡约270多万，在治患者700万人以上。目前癌症的主要治疗手段仍然是手术治疗、放射治疗及药物治疗，但在很大程度上仍是以药物治疗为主。因此，研究开发新的抗癌药物具有重要意义。近年来，随着肿瘤分子生物学研究的进展，对肿瘤发病机理有了更多的认识，找到了许多抗癌药物作用的新靶点，使抗癌药物的发展取得许多新的成就，如发展了拓扑异构酶抑制剂、表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂、Bruton酪氨酸抑制剂、选择性PI3Kδ抑制剂等。在多数癌细胞中，一些激酶呈现高表达或因基团突变而激活。针对这一特点，已经开发了吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼、索拉非尼、舒尼替尼、依鲁替尼、奥希替尼和拉帕替尼等激酶抑制剂，用作抗癌药物。文献报道，VS-5584是一种PI3K/mTOR双重抑制剂，可优先靶向于肿瘤干细胞(CancerRes.，2015，75(2)：446-55)。这一发现可能为恶性肿瘤的治疗带来突破。但是，有些激酶抑制剂应用于临床后发现其有效率并不高，多数激酶抑制剂患者使用后一年左右后，肿瘤细胞会产生获得性耐药。因此，研发结构新颖的高效低毒的抗癌药物具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-烷基-N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物。此类化合物结构新颖，具有明显的抗肿瘤活性，可应用于抗癌药物制剂的制备，而且其合成原料易得、合成方法容易实现。本专利技术的目的还在于提供一种2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-烷基-N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物的合成方法、可药用盐及应用。本专利技术是通过以下技术方案来实现：一种2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物，其结构式为：其中，R1为氢或C1-C4的烷基，R2为氢、取代羧酰基或取代磺酰基；其中，取代羧酰基为五元或六元饱和杂环取代的羧酰基、单环芳基取代的羧酰基、C1-C8的饱和烷基取代的羧酰基或者C1-C4的烷基氧基取代羧酰基；取代磺酰基为C1-C4的烷基取代的磺酰基。优选地，所述的R1为氢或C1-C3的烷基。进一步优选地，所述的R1为甲基或环丙基。优选地，C1-C4的烷基为甲基、乙基、环丙基、异丙基或叔丁基。优选地，C1-C8的饱和烷基取代的羧酰基为C1-C4的直链或支链烷基取代的羧酰基、甲基或乙基取代的C5-C6的饱和环烷基取代的羧酰基或者C4-C7的饱和环烷基取代的羧酰基。优选地，所述取代羧酰基为乙酰基、环丙甲酰基、环丁甲酰基、环戊甲酰基、环己甲酰基、四氢吡喃-4-甲酰基、苯甲酰基或叔丁氧羰基；取代磺酰基为环丙磺酰基或甲磺酰基。所述的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物的合成方法，依照如下反应式，包括步骤：步骤一：在叔胺存在下，2,4-二氯-6-(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪与4-取代氨基-1-叔丁氧羰基哌啶在有机溶剂中通过亲核取代反应，得到中间体M；步骤二：在钯配合物催化下，中间体M与2-氨基-4-嘧啶基硼酸酯经过Suzuki偶联，得到产物P1；步骤三：P1脱除叔丁氧羰基(Boc)，生成产物P2；步骤四：在缩合剂存在下，P2与羧酸作用得到产物P3，或在叔胺存在下，P2与磺酰氯或羧酰氯作用得到产物P3；其中，所述的羧酰氯，指的是由羧酸制备而来的酰氯或水解后可以成为羧酸的酰氯，如乙酰氯、苯甲酰氯等。优选地，所述的叔胺为三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、DBU和吡啶中的一种或多种；所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述的钯配合物为PdCl2(dppf)或Pd(PPh3)4；所述的缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、二异丙基碳二亚胺(DIC)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。所述的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物的可药用盐，其中，所述的可药用盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐等。所述的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物或其可药用盐在制备抗癌药物制剂中的应用。优选地，所述抗癌药物制剂为片剂、胶囊剂或注射剂，其中每片、每粒或每支制剂中含50～500mg的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物或其可药用盐。优选地，所述抗癌药物制剂为片剂或胶囊剂，每片片剂或每粒胶囊中含有50～300mg的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物或其可药用盐。优选地，所述抗癌药物制剂还包括辅料，辅料包括稳定剂、增溶剂、润滑剂和崩解剂中的一种或几种。进一步优选地，辅料包括淀粉、糊精、葡萄糖、乳糖、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、果胶、环糊精、土温-80、聚乙烯醇、硬脂酸镁和滑石粉中的一种或多种。与现有技术相比，本专利技术提供具有以下有益的效果：本专利技术提供的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物，以1,3,5-三嗪作为骨架，具有结构上的新颖性，活性强，易于合成。该类化合物对多种人癌细胞，如HCT116、MCF-7、A549等抗增殖的活性，强于或接近于阳性药VS-5584。比如化合物19对HCT116、MCF-7和A549的IC50分别为0.45μmol·L-1、0.74μmol·L-1和0.21μmol·L-1。而在同样条件下，阳性药VS-5584对HCT116和MCF-7的IC50分别为0.60μmol·L-1、1.06μmol·L-1和0.28μmol·L-1。本专利技术提供的化合物19在小鼠S180移植瘤模型表现出了良好的体内抗癌活性，在剂量为10mg·kg-1和50mg·kg-1时，对小鼠体内S180移植瘤的生长抑制率分别为52.5％和82.3％。本专利技术提供的合成方法，合成路线简单，合成原料易得、合成方法容易实现。本专利技术提供的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物或其可药用盐在制备抗癌药物制剂中的应用，能够为临床治疗提供更多的选择。具体实施方式2,4,6-三取代三嗪类化合物易于合成。本专利技术以VS-5584为先导化合物，采用药物化学中的骨架迁跃原理，将VS-5584结构中的嘌本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑(2‑氨基‑5‑嘧啶基)‑4‑(4‑吗啉基)‑6‑(N‑(1‑取代‑4‑哌啶基)氨基)‑1,3,5‑三嗪类化合物，其特征在于，其结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物，其特征在于，其结构式为：其中，R1为氢或C1-C4的烷基，R2为氢、取代羧酰基或取代磺酰基；其中，取代羧酰基为五元或六元饱和杂环取代的羧酰基、单环芳基取代的羧酰基、C1-C8的饱和烷基取代的羧酰基或者C1-C4的烷基氧基取代的羧酰基；取代磺酰基为C1-C4的烷基取代的磺酰基。2.如权利要求1所述的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物，其特征在于，所述的R1为氢或C1-C3的烷基。3.如权利要求1所述的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物，其特征在于，C1-C4的烷基为甲基、乙基、环丙基、异丙基或叔丁基。4.如权利要求1所述的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物，其特征在于，C1-C8的饱和烷基取代的羧酰基为C1-C4的直链或支链烷基取代的羧酰基、甲基或乙基取代的C5-C6的饱和环烷基取代的羧酰基或者C4-C7的饱和环烷基取代的羧酰基。5.如权利要求1所述的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物，其特征在于，所述取代羧酰基为乙酰基、环丙甲酰基、环丁甲酰基、环戊甲酰基、环己甲酰基、四氢吡喃-4-甲酰基、苯甲酰基或叔丁氧羰基；取代磺酰基为环丙磺酰基或甲磺酰基。6.权利要求1～5任一项所述的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：在叔胺存...

【专利技术属性】
技术研发人员：张三奇，汪慧岩，张浩，黑媛媛，辛敏行，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61