一种维格列汀异构体杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种维格列汀异构体杂质的制备方法，涉及医药化工技术领域，步骤如下：S1、以D‑脯氨酰胺(Ⅰ)为原料，和氯乙酰氯反应，得到反应产物(Ⅱ)，再将反应产物(Ⅱ)和三氟乙酸酐反应，得到反应产物(Ⅲ)；S2、将反应产物(Ⅲ)和3‑氨基‑金刚烷胺醇反应，生成目标产物(Ⅳ)。本发明专利技术制备工艺简单，操作简便，反应时间短，后处理纯化简单有效，利于工业化生产，制备的维格列汀异构体杂质纯度高，HPLC检测纯度达到99.1％，通过对该维格列汀异构体杂质的进一步研究，可以更好的控制维格列汀的质量，提高药品的安全性。

A preparation method of vildagliptin isomer impurity

The invention discloses a preparation method of vildagliptin isomer impurity, relates to the technical field of medicine, chemical steps are as follows: S1, D prolinamide (1) as raw materials, and the reaction of chloroacetyl chloride to obtain a reaction product (II), and then the reaction product (II) and three fluorine acetic anhydride. To obtain a reaction product; (III) S2, the reaction product (III) and 3 amino amantadine alcohol reaction, to generate the target product (IV). The invention has the advantages of simple preparation process, easy operation, short reaction time, postprocessing purification is simple and effective, suitable for industrial production, vildagliptin isomer purity of the prepared high purity detection of HPLC reached 99.1%, through further research of the vildagliptin isomer impurity, can better control the quality of vildagliptin, improve safety the drug.

【技术实现步骤摘要】
一种维格列汀异构体杂质的制备方法
本专利技术涉及医药化工
，尤其涉及一种维格列汀异构体杂质的制备方法。
技术介绍
维格列汀(Vildagliptin)是诺华公司(Novartis)开发的一个二肽基酶IV型(DDP-IV)抑制剂，可用来治疗2型糖尿病。2007年9月被欧盟批准上市，2011年在中国上市。维格列汀，化学名为1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈，其化学结构式如下：在维格列汀的质量标准中，其工艺杂质有以下几种：1、维格列汀酰胺杂质，其结构式如下：2、维格列汀二聚体杂质，其结构式如下：3、维格列汀R-异构体杂质：1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(R)-甲腈工艺杂质是制剂质量研究的关键因素之一。为了更好地对维格列汀的质量研究，非常有必要得到相应杂质的标准品，所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到维格列汀的质量及安全性。对于维格列汀杂质的合成意义重大，它可以用于维格列汀生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高维格列汀的质量标准，为安全用药提供重要的指导意义。目前，关于上述杂质的相关制备工艺在本领域中尚未有报道。
技术实现思路
基于
技术介绍
存在的技术问题，本专利技术提出了一种维格列汀异构体杂质的制备方法，制备工艺简单，操作简便，反应时间短，后处理纯化简单有效。本专利技术提出的一种维格列汀异构体杂质的制备方法，其技术方案如下：一种维格列汀异构体杂质的制备方法，合成路线如下：步骤如下：S1、以D-脯氨酰胺(Ⅰ)为原料，和氯乙酰氯反应，得到反应产物(Ⅱ)，再将反应产物(Ⅱ)和三氟乙酸酐反应，得到反应产物(Ⅲ)；S2、将反应产物(Ⅲ)和3-氨基-金刚烷胺醇反应，生成目标产物(Ⅳ)。优选地，步骤S1中，将碳酸钾和氯乙酰氯溶于四氢呋喃中，得氯乙酰氯溶液；将D-脯氨酰胺(Ⅰ)溶于四氢呋喃中，滴加到氯乙酰氯溶液中，在20-30℃下反应1.5-2.5h；得到反应产物(Ⅱ)，过滤，取滤液，干燥，向滤液中加入三氟乙酸酐，在20-30℃下反应0.5-1.5h，旋干溶剂，得反应产物(Ⅲ)粗品，纯化；优选地，步骤S2中，将碳酸钾、3-氨基-金刚烷胺醇溶于四氢呋喃中，经碘化钾的催化，和反应产物(Ⅲ)反应，在50-60℃下保温反应4.5-5.5h降温，过滤，滤液旋干，得目标产物(Ⅳ)粗品，纯化。优选地，所述步骤S1中旋干溶剂后，还包括加入乙酸乙酯溶解反应产物(Ⅲ)粗品，再旋干溶剂。优选地，所述步骤S1中碳酸钾和氯乙酰氯的摩尔比为1.5-4：1，优选为2：1。优选地，所述步骤S1中D-脯氨酰胺和氯乙酰氯的摩尔比为1：1-1.2，优选为1：1.06；优选地，所述D-脯氨酰胺和三氟乙酸酐的摩尔比为1：1.2-2.0，优选为1：1.6。优选地，所述步骤S1中纯化步骤如下：将反应产物(Ⅲ)粗品用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH＝7-8，加乙酸乙酯萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，再加无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去溶剂。优选地，所述步骤S2中碳酸钾和3-氨基-金刚烷胺醇的摩尔比为3-6：1，优选为5.5：1。优选地，所述步骤S2中反应产物(Ⅲ)和3-氨基-金刚烷胺醇的摩尔比为1：1-1.5，优选为1：1.1。优选地，所述步骤S2中纯化步骤如下：将目标产物(Ⅳ)用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，分去有机层，用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤，再加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂，得油状物，加入乙酸乙酯搅拌析晶，过滤，用乙酸乙酯淋洗，收集滤饼，真空干燥，即得。优选地，所述真空干燥的温度为30～40℃，干燥时间为2-4h，真空度为-0.06～-0.08MPa。采用本专利技术的技术方案，其有益效果如下：本专利技术制备工艺简单，操作简便，反应时间短，后处理纯化简单有效，利于工业化生产，制备的维格列汀异构体杂质纯度高，HPLC检测纯度达到99.1％，通过对该维格列汀异构体杂质的进一步研究，可以更好的控制维格列汀的质量，提高药品的安全性。具体实施方式实施例本专利技术提供一种维格列汀异构体杂质的制备方法，合成路线如下：步骤如下：S1、以D-脯氨酰胺(Ⅰ)为原料，和氯乙酰氯反应，得到反应产物(Ⅱ)，再将反应产物(Ⅱ)和三氟乙酸酐反应，得到反应产物(Ⅲ)；S2、将反应产物(Ⅲ)和3-氨基-金刚烷胺醇反应，生成目标产物(Ⅳ)。需要说明的是，在上述S1、S2步骤中同时可以加入其它用于收集产物、提高产率、提高产物纯度、去除杂质等的辅助步骤，如过滤、滤液的多次浓缩、洗涤、萃取、干燥等常见的辅助手段。下面，通过具体实施例对本专利技术的技术方案进行详细说明。实施例1本专利技术提供一种维格列汀异构体杂质的制备方法，步骤如下：S1、将碳酸钾和氯乙酰氯溶于四氢呋喃中，得氯乙酰氯溶液；将D-脯氨酰胺(Ⅰ)溶于四氢呋喃中，滴加到氯乙酰氯溶液中，在20℃下反应1.5h；得到反应产物(Ⅱ)，过滤，取滤液，干燥，向滤液中加入三氟乙酸酐，在20℃下反应0.5h，旋干溶剂，得反应产物(Ⅲ)粗品，纯化；S2、将碳酸钾、3-氨基-金刚烷胺醇溶于四氢呋喃中，经碘化钾的催化，和反应产物(Ⅲ)反应，在50℃下保温反应4.5h降温，过滤，滤液旋干，得目标产物(Ⅳ)粗品，纯化。实施例2本专利技术提供一种维格列汀异构体杂质的制备方法，步骤如下：S1、将碳酸钾和氯乙酰氯溶于四氢呋喃中，碳酸钾和氯乙酰氯的摩尔比为1.5：1，得氯乙酰氯溶液；将D-脯氨酰胺(Ⅰ)溶于四氢呋喃中，滴加到氯乙酰氯溶液中，D-脯氨酰胺和氯乙酰氯的摩尔比为1：1，在25℃下反应1.5h；得到反应产物(Ⅱ)，过滤，取滤液，干燥，向滤液中加入三氟乙酸酐，D-脯氨酰胺和三氟乙酸酐的摩尔比为1：1.2，在25℃下反应0.5h，旋干溶剂，得反应产物(Ⅲ)粗品，纯化；S2、将碳酸钾、3-氨基-金刚烷胺醇溶于四氢呋喃中，碳酸钾和3-氨基-金刚烷胺醇的摩尔比为3：1，经碘化钾的催化，和反应产物(Ⅲ)反应，反应产物(Ⅲ)和3-氨基-金刚烷胺醇的摩尔比为1：1，在55℃下保温反应4.5h降温，过滤，滤液旋干，得目标产物(Ⅳ)粗品，加入乙酸乙酯，搅拌溶解，再旋干溶剂，纯化。实施例3本专利技术提供一种维格列汀异构体杂质的制备方法，步骤如下：S1、将碳酸钾和氯乙酰氯溶于四氢呋喃中，碳酸钾和氯乙酰氯的摩尔比为2.5：1，得氯乙酰氯溶液；将D-脯氨酰胺(Ⅰ)溶于四氢呋喃中，滴加到氯乙酰氯溶液中，D-脯氨酰胺和氯乙酰氯的摩尔比为1：1.1，在25℃下反应2.5h；得到反应产物(Ⅱ)，过滤，取滤液，干燥，向滤液中加入三氟乙酸酐，D-脯氨酰胺和三氟乙酸酐的摩尔比为1：1.5，在25℃下反应1.5h，旋干溶剂，得反应产物(Ⅲ)粗品，将反应产物(Ⅲ)粗品用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH＝7-8，加乙酸乙酯萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，再加无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去溶剂；S2、将碳酸钾、3-氨基-金刚烷胺醇溶于四氢呋喃中，碳酸钾和3-氨基-金刚烷胺醇的摩尔比为5：1，经碘化钾的催化，和反应产物(Ⅲ)反应，反应产物(Ⅲ)和3-氨基-金刚烷胺醇的摩尔比为1：1.2，在55℃下保温反应5.5h降温，过滤，滤液旋干，得目标产物(Ⅳ)粗品，加入乙酸乙酯，搅拌溶解，再旋干溶剂，再用饱和碳酸氢钠溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种维格列汀异构体杂质的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种维格列汀异构体杂质的制备方法，其特征在于，合成路线如下：步骤如下：S1、以D-脯氨酰胺(Ⅰ)为原料，和氯乙酰氯反应，得到反应产物(Ⅱ)，再将反应产物(Ⅱ)和三氟乙酸酐反应，得到反应产物(Ⅲ)；S2、将反应产物(Ⅲ)和3-氨基-金刚烷胺醇反应，生成目标产物(Ⅳ)。2.如权利要求1所述的维格列汀异构体杂质的制备方法，其特征在于，步骤S1中，将碳酸钾和氯乙酰氯溶于四氢呋喃中，得氯乙酰氯溶液；将D-脯氨酰胺(Ⅰ)溶于四氢呋喃中，滴加到氯乙酰氯溶液中，在20-30℃下反应1.5-2.5h；得到反应产物(Ⅱ)，过滤，取滤液，干燥，向滤液中加入三氟乙酸酐，在20-30℃下反应0.5-1.5h，旋干溶剂，得反应产物(Ⅲ)粗品，纯化；优选地，步骤S2中，将碳酸钾、3-氨基-金刚烷胺醇溶于四氢呋喃中，经碘化钾的催化，和反应产物(Ⅲ)反应，在50-60℃下保温反应4.5-5.5h降温，过滤，滤液旋干，得目标产物(Ⅳ)粗品，纯化。3.如权利要求2所述的维格列汀异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中旋干溶剂后，还包括加入乙酸乙酯溶解反应产物(Ⅲ)粗品，再旋干溶剂。4.如权利要求2所述的维格列汀异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中碳酸钾和氯乙酰氯的摩尔比为1.5-4：1，优选为2：1。5.如权利要求2所述的维格列汀异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤S1...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹明成，刘宏亮，年帅，
申请(专利权)人：合肥创新医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34