本发明专利技术涉及一种二聚物的制备方法，属于制药技术领域。所述方法包括将原料化合物与还原剂经过还原反应，制得目标化合物；所述还原剂为硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰硼氢化钠，或其组合。本发明专利技术提供的方法能够简便地获得高纯度的二聚物产物，所获得的二聚物产物能够作为杂质对照品用于生产中过程中的质量控制和检测。
A method for preparation of two polymers
The invention relates to a preparation method of two polymers, which belongs to the field of pharmaceutical technology. The method comprises the following steps: reducing the raw material compound with the reducing agent to obtain the target compound; the reducing agent is sodium borohydride, three acetyl sodium borohydride, sodium borohydride, or the combination thereof. The method provided by this invention can easily obtain high purity two polymer product, and the obtained two polymer product can be used as impurity reference substance for quality control and detection in the process of production.
【技术实现步骤摘要】
一种二聚物的制备方法
本专利技术涉及一种二聚物的制备方法，属于制药
技术介绍
芬戈莫德，是一种治疗多样性硬化病的口服药物，其结构如下式(03)所示：在芬戈莫德的制备过程中，易产生一种二聚物杂质，在芬戈莫德产品中需要严格控制其含量，此二聚体杂质的结构如式(01)所示：在产品的质量控制和检测过程中，需要使用此二聚体杂质作为对照，因此，需要开发一种工艺以能够简便地制备高质量的二聚体杂质的对照品。
技术实现思路
专利技术概述本专利技术提供了一种制备式(01)所示的二聚体化合物(01)的方法，其包括：将式(02)所示的化合物(02)经过还原反应，制得化合物(01)，本专利技术还提供了制备化合物(02)的方法，其包括：式(04)所示的化合物(04)与式(03)所示的化合物(03)即芬戈莫德反应，制得化合物(02)，专利技术详述本专利技术提供一种制备式(01)所示的二聚体化合物(01)的方法。本专利技术还提供了制备式(02)所示的化合物(02)的方法。一种制备化合物(01)的方法，其包括化合物(02)与还原剂经过还原反应，制得化合物(01)：所述还原剂为硼氢化钠(NaBH4)，三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)，氰基硼氢化钠(NaBH3CN)，或其组合。所述还原剂与化合物(02)的投料摩尔比可为0.5:1-5:1。在一些实施方式中，所述还原剂与化合物(02)的投料摩尔比为1:1-3.2:1。在一些实施方式中，所述还原剂与化合物(02)的投料摩尔比为2:1-3.2:1。所述还原反应的反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷或其组合。每一克化合物(02)，所述有机溶剂的用量为5mL-30mL。在一些实施方式中，每一克化合物(02)，所述有机溶剂的用量为10mL-25mL。在一些实施方式中，每一克化合物(02)，所述有机溶剂的用量为10mL-20mL。所述还原反应的反应温度可为-5℃-40℃。在一些实施方式中，所述还原反应的反应温度为0℃-30℃。在一些实施方式中，所述还原反应的反应温度为20℃-30℃。在一些实施方式中，所述还原反应的反应温度为0℃-10℃。所述还原反应的反应时间可为12小时-30小时。在一些实施方式中，所述还原反应的反应时间为18小时-26小时。在一些实施方式中，所述还原反应的反应时间为22小时-26小时。在还原反应反应完毕后，将反应体系进行后处理，可制得化合物(01)的粗品。在一些实施方式中，在还原反应反应完毕后，将反应体系进行后处理，制得化合物(01)的盐粗品。在一些实施方式中，在还原反应反应完毕后，将反应体系除去固体，所得液体用酸处理，然后除去溶剂，得到化合物(01)的盐，所述酸可为盐酸，磷酸，硫酸，乙酸等。在一些实施方式中，一种制备化合物(01)的方法包括：化合物(02)与还原剂经过还原反应，在反应完毕后，将反应体系过滤除去不溶物，所得液体用盐酸处理，除去溶剂，得到化合物(01)的盐酸盐；再经过处理，得到化合物(01)。所得化合物(01)的盐可用碱游离以得到化合物(01)。在一些实施方式中，将化合物(01)的盐溶于甲醇或乙醇或其组合溶剂中，得到的液体用碱调节pH至碱性，任选除去不溶物，然后用酸调节pH至中性，得到化合物(01)产物。在一些实施方式中，将化合物(01)的盐溶于甲醇中，得到的液体用氨水调节pH至9-10，除去不溶物，然后用盐酸调节pH至中性，得到化合物(01)产物。在一些实施方式中，一种制备化合物(01)的方法包括：化合物(02)与三乙酰氧基硼氢化钠在四氢呋喃中经过还原反应，在反应完毕后，将反应体系过滤除去不溶物，所得液体用盐酸处理，除去溶剂，得到化合物(01)的盐酸盐；再将化合物(01)的盐酸盐溶于甲醇中，得到的液体用氨水调节pH至9-10，过滤除去不溶物，然后将液体用盐酸调节pH至中性，得到化合物(01)。一种制备化合物(02)的方法，其包括式(04)所示的化合物(04)与式(03)所示的化合物(03)即芬戈莫德进行缩合反应，制得化合物(02)：所述缩合反应的反应溶剂可为正丁醇，甲苯，1,4-二氧六环，或其组合。在一些实施方式中，所述缩合反应的反应溶剂为正丁醇。每一克化合物(04)，反应溶剂的用量可为5mL-40mL。在一些实施方式中，每一克化合物(04)，反应溶剂的用量为25mL-40mL。在一些实施方式中，每一克化合物(04)，反应溶剂的用量为25mL-35mL。在一些实施方式中，每一克化合物(04)，反应溶剂的用量为10mL-20mL。所述缩合反应的反应温度可为反应溶剂的回流温度。在一些实施方式中，所述缩合反应的反应温度为115℃-135℃。所述缩合反应的反应时间可为12小时-24小时。在一些实施方式中，所述缩合反应的反应时间为16小时-20小时。在一些实施方式中，一种制备化合物(02)的方法包括：化合物(04)与化合物(03)在正丁醇中在回流温度进行缩合反应，制得化合物(02)。在一些实施方式中，前述的一种制备化合物(01)的方法，其包括：化合物(04)与化合物(03)进行缩合反应，制得化合物(02)；化合物(02)与还原剂在有机溶剂中经过还原反应，制得化合物(01)。上述化合物(04)可由式(05)所示的化合物(05)在加入碱试剂条件下进行消除反应制得：上述化合物(05)可由式(06)所示的化合物(06)与卤化试剂进行卤代反应制备得到：在一些实施方式中，一种制备化合物(04)的方法包括：化合物(06)与卤化试剂进行卤代反应，生成化合物(05)；化合物(05)在加入碱试剂的条件下进行消除反应，制得化合物(04)，在一些实施方式中，制备化合物(04)的过程中，不分离出中间体化合物(05)。所述卤化试剂为：二氯异腈脲酸钠，三氯异腈脲酸，次氯酸钠或其组合。在一些实施方式中，所述卤化试剂为二氯异腈脲酸钠。所述卤代反应的反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷或其组合。所述卤代反应的反应温度为-5℃-30℃。在一些实施方式中，所述所述卤代反应的反应温度为-5℃-10℃。所述卤代反应的反应时间为0.1小时-1小时。在一些实施方式中，所述卤代反应的反应时间为0.5小时。所述消除反应中，碱试剂可为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，三乙胺，二异丙基乙胺，或其组合。所述卤代反应和所述消除反应中，反应溶剂可以相同，也可以不同。所述消除反应的反应温度为-5℃-30℃。在一些实施方式中，所述所述消除反应的反应温度为-5℃-10℃。所述消除反应的反应时间为0.1小时-2小时。在一些实施方式中，所述消除反应的反应时间为0.5小时。在一些实施方式中，化合物(06)与二氯异腈脲酸钠的水溶液在二氯甲烷中，在-5℃-5℃反应0.5小时-1小时，然后用二氯甲烷萃取，得到有机相；向有机相中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，反应0.5小时-1小时，然后用碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分离得到有机相，除去溶剂，制得化合物(04)。上述化合物(06)可由式(07)所示的化合物(07)与酯化试剂进行酯化反应制备得到，反应式如下所示：所述酯化反应的反应溶剂可为乙醇，甲醇，异丙醇等醇类溶剂或其组合溶剂。所述酯化试剂为二氯亚砜，三氯氧磷，五氯化磷，乙酰氯，草酰氯或其组合本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备化合物(01)的方法，包括：化合物(02)与还原剂经过还原反应，制得化合物(01)，
【技术特征摘要】
1.一种制备化合物(01)的方法，包括：化合物(02)与还原剂经过还原反应，制得化合物(01)，所述还原剂为硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰硼氢化钠，或其组合。2.一种制备化合物(02)的方法，包括：化合物(04)与化合物(03)在正丁醇中在回流温度进行缩合反应，制得化合物(02)，3.权利要求2所述的方法，包括：化合物(05)在加入碱试剂的条件下进行消除反应反应，制得化合物(04)，所述碱试剂为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，三乙胺，二异丙基乙胺，或其组合。4.权利要求3所述的方法，包括：化合物(06)与卤化试剂进行卤代反应，制得化合物(05)，所述卤化试剂为二氯异腈脲酸钠，三氯异腈脲酸，次氯酸钠，或其组合。5.根据权利要求1所述的方法，所述还原反应的反应温度为-5℃-40℃。6.根据权利要求1所述的方法，所述还原反应的反应溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷或其组合；每一克化合物(02)，所述有机溶剂的用量为5mL-30mL。7.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗忠华，孙国栋，许国彬，王仲清，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44
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