一种含有1,6‑二氢吡啶‑3(2H)‑酮结构的新型抗血小板聚集药物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含有1,6‑二氢吡啶‑3(2H)‑酮结构的新型抗血小板聚集药物的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为：

【技术实现步骤摘要】
一种含有1,6-二氢吡啶-3(2H)-酮结构的新型抗血小板聚集药物的制备方法
本专利技术属于医药中间体的合成
，具体涉及一种含有1,6-二氢吡啶-3(2H)-酮结构的新型抗血小板聚集药物的制备方法。
技术介绍
二氢吡啶是一种新型多功能的含氮杂环化合物，具有广泛的生物学功能，在医学上用作心血管疾病的防治保健药物，有治疗脂肪肝、中毒性肝炎、抗衰老、防早熟等作用。二氢吡啶最初由前苏联科学家合成并应用，因其具有天然抗氧化剂VE的某些作用，最早在20世纪30年代，主要用作动植物油的抗氧化剂，70年代，前苏联拉脱维亚专家们发现其具有促进畜禽生长作用以来，世界各国相继展开了相关研究，并发现二氢吡啶有促进畜禽生长、改善畜禽产品品质、提高畜禽繁殖性能及防病等功能。二氢吡啶类衍生物其中一个重要的研究热点是作为钙拮抗剂，二氢吡啶类钙拮抗剂可阻滞Ca2+进入细胞内，降低细胞内Ca2+的浓度，抑制Ca2+调节的细胞功能产生心脏负性肌力、负性频率、负性传导、平滑肌松弛的抑制作用。在多年的临床应用中，人们逐渐发现二氢吡啶类Ca2+拮抗剂不仅可以治疗高血压和心绞痛，还有抗动脉粥样硬化和心血管保护等功能，其作用机制不仅是抑制钙内流，还与NO及抗氧化等有关。因此，为了发现新型的二氢吡啶类药物，本专利技术合成了一系列新型含有1,6-二氢吡啶-3(2H)-酮结构的药物分子，我们发现其对抗血小板聚集具有良好的活性。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种合成方法简单、分子结构新颖的含有1,6-二氢吡啶-3(2H)-酮结构的新型抗血小板聚集药物制备方法。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种含有1,6-二氢吡啶-3(2H)-酮结构的新型抗血小板聚集药物的制备方法制备方法，其特征在于具体步骤为：A、3,4-二氯苯甲醛和丙酮在固体酸性催化剂HZSM-5的作用下发生羟醛缩合反应得到3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮；B、3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮在加成定位催化剂碘化银的作用下与氨气发生加成反应得到3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮；C、3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮与(Boc)2O反应对氨基进行保护得到3-Boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮；D、3-Boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮与3,5-二(三氟甲基)苯甲醛在LiCl和DIPEA的作用下反应得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷；E、1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷在正丁基氢化锡的作用下进行烯烃加氢反应得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷；F、1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷在酸性条件下脱去Boc基团得到1-(3,4-二氯苯基)-2-氨基-3-羰基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷；G、1-(3,4-二氯苯基)-2-氨基-3-羰基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷与氯乙醛在碱性环境下发生缩合成环反应得到化合物H、与氯化锌在超声波反应器中发生配合反应得到化合物进一步限定，步骤A的具体过程为：在反应容器中将3,4-二氯苯甲醛加入到丙酮中，再加入固体酸性催化剂HZSM-5，在氮气保护下加热至回流，TLC监控原料反应完全，降至室温，抽滤反应液，在真空条件下蒸除未反应完的丙酮得到3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮。进一步限定，步骤B的具体过程为：将3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮加入到高压反应釜中，再加入溶剂环己烷和加成定位催化剂碘化银，然后向反应釜中通入液氨，使反应釜中的压力达到0.2MPa，升温至50℃进行反应，TLC监控原料反应完全，排出未反应完的氨气，真空蒸除溶剂，加入纯净水，用氯仿萃取反应液多次，合并有机相后蒸除氯仿得到3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮。进一步限定，步骤C的具体过程为：在反应容器中将3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮加入到水中，再加入NaOH，反应在室温下进行，然后滴加叔胺丁基醇，滴加完毕后加入(Boc)2O，在室温下搅拌过夜，反应结束后，用二氯甲烷萃取反应液，然后合并有机相，浓缩得到3-Boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮。进一步限定，步骤D的具体过程为：在反应容器中将3-Boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮和真空干燥过的LiCl加入到乙腈中，然后加入N,N-二异丙基乙胺，反应在室温下进行，然后加入溶解在四氢呋喃中的3,5-二(三氟甲基)苯甲醛，TLC监控原料反应完全后加入水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱色谱分离得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷。进一步限定，步骤E的具体过程为：在反应容器中将1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷溶解在甲苯中，然后加入正丁基氢化锡，在氮气保护下回流反应，TLC监控原料反应完全后加入水，然后用氯仿萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，反应液浓缩，经硅胶柱色谱分离得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷。进一步限定，步骤F的具体过程为：在反应容器中将1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷溶解在HCl/CH3OH混合溶液中，在室温下搅拌反应2h，减压浓缩除去溶剂得到白色固体1-(3,4-二氯苯基)-2-氨基-3-羰基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷。进一步限定，步骤G的具体过程为：在反应容器中将1-(3,4-二氯苯基)-2-氨基-3-羰基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷加入到DMF中，再加入氯乙醛和甲醇钾，氮气保护反应体系，缓慢加热至回流，TLC监控原料反应完全后向反应液中加入饱和氯化钠溶液洗涤反应液，用二氯甲烷萃取，合并有机相，再用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，蒸除有机相中溶剂得到1-(3,4-二氯苯基)-2-酰胺基-3,4-(1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷类化合物粗品，粗品用体积比为3:1的甲醇与水的混合液重结晶得到进一步限定，步骤H的具体过程为：步骤I的具体过程为：向安装有搅拌装置的超声波反应容器中通入氮气，然后加入溶有的二氯甲烷溶液，加入氨水后，于25℃向超声波反应容器中滴加溶有氯化锌的甲醇溶液，滴加过程中开启搅拌装置和超声波发生装置，超声波发生装置的设定频率为80KHz，滴加完后溶液为澄清状态，停止搅拌，保持超声波发生装置继续工作，降温至0℃静置反应液，打开超声波反应容器上的排气孔，保持通入的氮气从排气孔排出，使氮气伴随反应溶剂排出超声波反应容器，有无色晶体析出，5h后析晶完全，抽滤反应液，滤饼用甲醇洗涤多次以洗去多余的氯化锌，滤饼在室温下晾干后得到化合物本专利技术所述的一种含有1,6-二氢吡啶-3(2H)-酮结构的新型抗血小板聚集药物的合成路线为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有1,6‑二氢吡啶‑3(2H)‑酮结构的新型抗血小板聚集药物的制备方法，其特征在于具体步骤为：A、3,4‑二氯苯甲醛和丙酮在固体酸性催化剂HZSM‑5的作用下发生羟醛缩合反应得到3‑丁烯‑(3,4‑二氯苯基)‑2‑酮；B、3‑丁烯‑(3,4‑二氯苯基)‑2‑酮在加成定位催化剂碘化银的作用下与氨气发生加成反应得到3‑氨基丁烷‑(3,4‑二氯苯基)‑2‑酮；C、3‑氨基丁烷‑(3,4‑二氯苯基)‑2‑酮与(Boc)2O反应对氨基进行保护得到3‑Boc‑氨基丁烷‑(3,4‑二氯苯基)‑2‑酮；D、3‑Boc‑氨基丁烷‑(3,4‑二氯苯基)‑2‑酮与3,5‑二(三氟甲基)苯甲醛在LiCl和DIPEA的作用下反应得到1‑(3,4‑二氯苯基)‑2‑Boc‑氨基‑3‑羰基‑4‑烯‑5‑(3,5‑双三氟甲基苯基)‑戊烷；E、1‑(3,4‑二氯苯基)‑2‑Boc‑氨基‑3‑羰基‑4‑烯‑5‑(3,5‑双三氟甲基苯基)‑戊烷在正丁基氢化锡的作用下进行烯烃加氢反应得到1‑(3,4‑二氯苯基)‑2‑Boc‑氨基‑3‑羰基‑5‑(3,5‑双三氟甲基苯基)‑戊烷；F、1‑(3,4‑二氯苯基)‑2‑Boc‑氨基‑3‑羰基‑5‑(3,5‑双三氟甲基苯基)‑戊烷在酸性条件下脱去Boc基团得到1‑(3,4‑二氯苯基)‑2‑氨基‑3‑羰基‑5‑(3,5‑双三氟甲基苯基)‑戊烷；G、1‑(3,4‑二氯苯基)‑2‑氨基‑3‑羰基‑5‑(3,5‑双三氟甲基苯基)‑戊烷与氯乙醛在碱性环境下发生缩合成环反应得到化合物...

【技术特征摘要】
1.一种含有1,6-二氢吡啶-3(2H)-酮结构的新型抗血小板聚集药物的制备方法，其特征在于具体步骤为：A、3,4-二氯苯甲醛和丙酮在固体酸性催化剂HZSM-5的作用下发生羟醛缩合反应得到3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮；B、3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮在加成定位催化剂碘化银的作用下与氨气发生加成反应得到3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮；C、3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮与(Boc)2O反应对氨基进行保护得到3-Boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮；D、3-Boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮与3,5-二(三氟甲基)苯甲醛在LiCl和DIPEA的作用下反应得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷；E、1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷在正丁基氢化锡的作用下进行烯烃加氢反应得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷；F、1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷在酸性条件下脱去Boc基团得到1-(3,4-二氯苯基)-2-氨基-3-羰基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷；G、1-(3,4-二氯苯基)-2-氨基-3-羰基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷与氯乙醛在碱性环境下发生缩合成环反应得到化合物H、与氯化锌在超声波反应器中发生配合反应得到化合物2.根据权利要求1所述的一种含有1,6-二氢吡啶-3(2H)-酮结构的新型抗血小板聚集药物的制备方法，其特征在于步骤A的具体过程为：在反应容器中将3,4-二氯苯甲醛加入到丙酮中，再加入固体酸性催化剂HZSM-5，在氮气保护下加热至回流，TLC监控原料反应完全，降至室温，抽滤反应液，在真空条件下蒸除未反应完的丙酮得到3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮。3.根据权利要求1所述的一种含有1,6-二氢吡啶-3(2H)-酮结构的新型抗血小板聚集药物的制备方法，其特征在于步骤B的具体过程为：将3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮加入到高压反应釜中，再加入溶剂环己烷和加成定位催化剂碘化银，然后向反应釜中通入液氨，使反应釜中的压力达到0.2MPa，升温至50℃进行反应，TLC监控原料反应完全，排出未反应完的氨气，真空蒸除溶剂，加入纯净水，用氯仿萃取反应液多次，合并有机相后蒸除氯仿得到3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮。4.根据权利要求1所述的一种含有1,6-二氢吡啶-3(2H)-酮结构的新型抗血小板聚集药物的制备方法，其特征在于步骤C的具体过程为：在反应容器中将3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮加入到水中，再加入NaOH，反应在室温下进行，然后滴加叔胺丁基醇，滴加完毕后加入(Boc)2O，在室温下搅拌过夜，反应结束后，用二氯甲烷萃取反应液，然后合并有机相，浓缩得到3-Boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮。5.根据权利要求1所述的一种含有1,6-二氢吡啶-3(2H)-酮结构的新型抗血小板聚集药物的制备方法，其特征在于步骤D的具体过程为：在反应容器中将...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯茜茜，
申请(专利权)人：侯茜茜，
类型：发明
国别省市：河南,41